Возрастное метилирование
Сегодня в рубрике #науказбс о своей работе расскажет Андрей Тархов. Большую часть своей карьеры Андрей изучает старение. Слово Андрею:
Всем привет! Меня зовут Андрей, я занимаюсь исследованиями старения. Я закончил физфак МГУ, получил PhD в Сколтехе по физике и недавно завершил постдок в Медицинской школе Гарварда в лаборатории Вадима Гладышева по старению. Сейчас я работаю в стартапе Сэма Альтмана Retro Biosciences. Сегодня я расскажу, как мы исследуем старение на уровне отдельных клеток.
Люди изучают старение уже тысячи лет, но реальные результаты по продлению жизни все еще незначительны. Современные достижения позволили людям жить дольше в среднем, но максимальная продолжительность жизни остается почти неизменной. Во многом мы до сих пор не понимаем базовых механизмов старения.
Чтобы изучать старение, нужно его как-то измерять. Возраст человека в годах — первое, что приходит в голову. Но эту метрику трудно использовать для изучения молекулярных механизмов старения. Лучше было бы найти более точный биохимический маркер. И такой маркер есть.
Напомню из курса биологии, что ДНК содержит четыре нуклеиновых основания: аденин, тимин, гуанин и цитозин (A, T, G, C). Последовательность этих букв и составляет наш геном. Также эти нуклеиновые основания могут нести на себе дополнительные метки в виде различных химических групп. Это позволяет добавлять смысл конкретным меченым буквам, не меняя при этом нуклеотидную последовательность генома. Поведение этих меток на ДНК изучает область эпигенетики.
В 2013 году Стив Хорват обнаружил, что одна из таких меток сильно коррелирует с возрастом образца. Измеряя уровень метилирования цитозина в ДНК в ДНК, то есть цитозина, меченного метильной группой, он смог с высокой точностью измерить возраст тканей. Этот метод стал известен как эпигенетические часы.
Проблема в том, что метод Стива Хорвата позволяет определять точный возраст образца, измеряя средний уровень метилирования цитозина в ткани. Определить изменение метилирования на уровне отдельных клеток довольно сложно, что затрудняет моделирование процессов старения.
В своей работе я пытался разобраться в механизме эпигенетических часов — как именно метилирование меняется с возрастом на клеточном уровне. В лаборатории Вадима Гладышева мы поставили следующий эксперимент. Сначала мы проанализировали усредненное метилирование ДНК в клетках крови мыши. На основе этих данных мы разработали модель, прогнозирующую процесс старения в отдельных клетках. Эта модель показала, что метилирование ДНК меняется с возрастом случайным образом. На жаргоне мы называем это “накоплением ржавчины” в ДНК.
Далее мы попробовали более точно измерить уровень метилирования. Мы взяли стволовые клетки и размножили их. При делении такие клетки передают не только последовательность ДНК, но и места, где ДНК было метилировано. Так мы смогли создать образец с однородным порядком метилирования и, соответственно, измерить этот порядок более точно.
Проанализировав новые данные, мы подтвердили, что большая часть метилирования накапливается случайным образом. Но помимо этого мы обнаружили отдельные участки, где порядок метилирования изменяется более упорядоченно. Далее, проанализировав уровень экспрессии (считывания) генов, мы обнаружили, что в участках с координированным метилированием в ходе старения также координируется экспрессия генов.
Получается, что при старении есть минимум два вида метилирования: один процесс случайный, другой — четко координированный. Мы нашли новый механизм эпигенетического старения, но все еще непонятно, почему так происходит. Надеюсь, более глубокое понимание этого феномена приблизит нас к созданию терапии против старения.
Мы опубликовали эту работу в журнале Nature Aging. Параллельно в этом выпуске вышло еще две статьи с похожими результатами, которые во многом подтверждают нашу находку.
Спасибо за внимание,
Андрей (линкдин, телеграм)
P.S. Более общий рассказ Вадима Гладышева про старение можно посмотреть здесь. Еще недавно вышло интервью со мной про старение и жизнь, можно посмотреть здесь.
Сегодня в рубрике #науказбс о своей работе расскажет Андрей Тархов. Большую часть своей карьеры Андрей изучает старение. Слово Андрею:
Всем привет! Меня зовут Андрей, я занимаюсь исследованиями старения. Я закончил физфак МГУ, получил PhD в Сколтехе по физике и недавно завершил постдок в Медицинской школе Гарварда в лаборатории Вадима Гладышева по старению. Сейчас я работаю в стартапе Сэма Альтмана Retro Biosciences. Сегодня я расскажу, как мы исследуем старение на уровне отдельных клеток.
Люди изучают старение уже тысячи лет, но реальные результаты по продлению жизни все еще незначительны. Современные достижения позволили людям жить дольше в среднем, но максимальная продолжительность жизни остается почти неизменной. Во многом мы до сих пор не понимаем базовых механизмов старения.
Чтобы изучать старение, нужно его как-то измерять. Возраст человека в годах — первое, что приходит в голову. Но эту метрику трудно использовать для изучения молекулярных механизмов старения. Лучше было бы найти более точный биохимический маркер. И такой маркер есть.
Напомню из курса биологии, что ДНК содержит четыре нуклеиновых основания: аденин, тимин, гуанин и цитозин (A, T, G, C). Последовательность этих букв и составляет наш геном. Также эти нуклеиновые основания могут нести на себе дополнительные метки в виде различных химических групп. Это позволяет добавлять смысл конкретным меченым буквам, не меняя при этом нуклеотидную последовательность генома. Поведение этих меток на ДНК изучает область эпигенетики.
В 2013 году Стив Хорват обнаружил, что одна из таких меток сильно коррелирует с возрастом образца. Измеряя уровень метилирования цитозина в ДНК в ДНК, то есть цитозина, меченного метильной группой, он смог с высокой точностью измерить возраст тканей. Этот метод стал известен как эпигенетические часы.
Проблема в том, что метод Стива Хорвата позволяет определять точный возраст образца, измеряя средний уровень метилирования цитозина в ткани. Определить изменение метилирования на уровне отдельных клеток довольно сложно, что затрудняет моделирование процессов старения.
В своей работе я пытался разобраться в механизме эпигенетических часов — как именно метилирование меняется с возрастом на клеточном уровне. В лаборатории Вадима Гладышева мы поставили следующий эксперимент. Сначала мы проанализировали усредненное метилирование ДНК в клетках крови мыши. На основе этих данных мы разработали модель, прогнозирующую процесс старения в отдельных клетках. Эта модель показала, что метилирование ДНК меняется с возрастом случайным образом. На жаргоне мы называем это “накоплением ржавчины” в ДНК.
Далее мы попробовали более точно измерить уровень метилирования. Мы взяли стволовые клетки и размножили их. При делении такие клетки передают не только последовательность ДНК, но и места, где ДНК было метилировано. Так мы смогли создать образец с однородным порядком метилирования и, соответственно, измерить этот порядок более точно.
Проанализировав новые данные, мы подтвердили, что большая часть метилирования накапливается случайным образом. Но помимо этого мы обнаружили отдельные участки, где порядок метилирования изменяется более упорядоченно. Далее, проанализировав уровень экспрессии (считывания) генов, мы обнаружили, что в участках с координированным метилированием в ходе старения также координируется экспрессия генов.
Получается, что при старении есть минимум два вида метилирования: один процесс случайный, другой — четко координированный. Мы нашли новый механизм эпигенетического старения, но все еще непонятно, почему так происходит. Надеюсь, более глубокое понимание этого феномена приблизит нас к созданию терапии против старения.
Мы опубликовали эту работу в журнале Nature Aging. Параллельно в этом выпуске вышло еще две статьи с похожими результатами, которые во многом подтверждают нашу находку.
Спасибо за внимание,
Андрей (линкдин, телеграм)
P.S. Более общий рассказ Вадима Гладышева про старение можно посмотреть здесь. Еще недавно вышло интервью со мной про старение и жизнь, можно посмотреть здесь.
