Радевич Лиза // Academy of Medical Biochemistry Telegram Posts

Предыдущий доклад по мышкам и каптоприлу (каптоприл модулирует микроглию мозга и снижает нейровоспаление) еще раз намекнул на то, что у ингибиторов АПФ точно есть некая связь с уменьшением нейровоспаления и модуляцией иммунного ответа. Но какая связь? И какие из ингибиторов АПФ могут быть безопасными= натуральными и действительно явно положительно влиять и на иммунный ответ, и на симптомы нейро/психо расстройств, и даже при РС?
Давайте разберемся, проанализируем несколько статей и расставим здесь точки над «i»

1) Genetic Variants of Angiotensin-Converting Enzyme Are Linked to Autism: A Case-Control Study” (PLOS ONE, 2016)

Выводы про нейро и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент - он же ACE):

- Исследование выявило значимую связь между полиморфизмами ACE и аутизмом {помните тот самый АСЕ, который играл роль в том, как отразится на нас ковид}

- Важность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в когнитивных и поведенческих функциях подтверждается взаимодействием ангиотензина II (Ang II) с нейромедиаторами ЦНС, особенно дофамином.

2) Blocking angiotensin-converting enzyme induces potent regulatory T cells and modulates TH1- and TH17-mediated autoimmunity” (PNAS, 2009)


Выводы про нейро и АПФ:

- Ренин-ангиотензиновая система играет ключевую роль не только в регуляции артериального давления, но и в аутоиммунных процессах, включая рассеянный склероз (MS).
- У пациентов с MS было обнаружено повышение активности ренин-ангиотензиновой системы в мозговых поражениях.

- Рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1R) индуцируется в CD4+ T-клетках и моноцитах во время нейровоспаления.

- Блокада ангиотензина II (AII) с помощью ингибиторов ACE или антагонистов AT1R подавляет аутоиммунный ответ за счёт снижения активности TH1 и TH17 клеток.

- Это приводит к увеличению количества регуляторных T-клеток (CD4+FoxP3+ Treg), что снижает воспаление и защищает нейроны.

- Терапия ингибиторами ACE способна обратить паралич при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (модель MS)

- Ингибиторы ACE могут играть нейропротекторную роль в аутоиммунных заболеваниях ЦНС (например, рассеянном склерозе), подавляя воспаление через регуляторные T-клетки.


3) Angiotensin converting enzyme activity is positively associated with IL-17a levels in patients with schizophrenia” (Psychiatry Research, 2015)

Выводы про шизофрению и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент, ACE):

- В исследовании изучалась связь между активностью ACE и уровнем IL-17a у пациентов с шизофренией.

- Выявлена положительная корреляция между активностью ACE и уровнем IL-17a в плазме крови пациентов.

- IL-17a — ключевой цитокин, связанный с воспалением и аутоиммунными реакциями, его высокая активность наблюдается при шизофрении и других нейровоспалительных расстройствах.

- Повышенная активность ACE может способствовать нейровоспалению, увеличивая уровень IL-17a, что в свою очередь влияет на когнитивные функции и психиатрические симптомы.

- Данные подтверждают гипотезу, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) участвует в патогенезе шизофрении через иммуновоспалительные механизмы.

- Гиперактивность ACE может способствовать нейровоспалению и психиатрическим расстройствам (например, шизофрении) за счёт повышения IL-17a. Это подтверждает потенциал ингибиторов ACE как возможной терапии для модуляции воспалительных процессов в ЦНС.

4) Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme (ACE) correlates with length of illness in schizophrenia” (Schizophrenia Research, 2000)

Выводы про шизофрению и АПФ:

- Уровень ACE в спинномозговой жидкости (CSF) коррелировал с продолжительностью шизофрении

- Также наблюдалась связь между уровнем CSF (ликвор) ACE и продолжительностью текущего психотического эпизода, а также длительностью госпитализации.

- Интересно, что уровень ACE в сыворотке крови не коррелировал с клиническими параметрами, указывая на локальные изменения ACE в центральной нервной системе (ЦНС).

- Повышенный уровень ACE в CSF был особенно выражен у пациентов с хронической шизофренией и малым количеством позитивных симптомов.

 
#7 конспект доклада «Ингибитор АПФ снижает активацию микроглии и улучшает поведение на мышиной модели РАС» Lior Brimberg, PhD 

• Ингибитор АПФ каптоприл (CAP) снижает реактивность микроглии и улучшает социальное поведение на мышиной модели РАС.

• Роль иммунной системы в развитии РАС недостаточно изучена, но антитела матери (maternal antibodies) могут быть значимым фактором риска.
 
Роль материнских антител в аутизме

Материнские антитела класса IGG начинают проникать через плаценту во втором триместре беременности.

• У 10,5% матерей детей с РАС выявлена повышенная реактивность IgG к антигенам мозга (по сравнению с 2,6% у женщин без детей с РАС).

• Антитела проникают в мозг плода, так как гематоэнцефалический барьер ещё не полностью сформирован.

• В исследованиях Judy Vander Water, Paul Ashwood и других выявлена сильная связь между материнскими антителами и диагнозом РАС у ребёнка.
 
Ключевой белок: CASPR2 (CNTNAP2)

Антитела связываются с CASPR2 – белком, кодируемым геном CNTNAP2, который является фактором риска аутизма.

• CASPR2 важен для:

• Развития нейронов и синаптической пластичности.

• Стабилизации дендритов и их разветвлённости.

• Функции тормозных (GABA) и возбуждающих (глутаматных) нейронов.

• Делеция CASPR2 у мышей приводит к фенотипу, схожему с аутизмом:

• Снижение социальной активности.
• Повышенное повторяющееся поведение.
• Изменения в морфологии мозга.
 
Гипотеза: можно ли подавить микроглию и улучшить поведение?

• Микроглия регулирует развитие нейронных цепейи может усиливать или подавлять воспаление.

• Гипотеза: если уменьшить реактивность микроглии, можно уменьшить аутистоподобные симптомы.

• Выбран препарат каптоприл (CAP, ингибитор АПФ), так как он:
- Подавляет микроглиальную активацию в моделях нейропсихиатрической волчанки.
- Улучшает когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера.
- Снижает воспаление через влияние на ангиотензин II и брадикинин.
 
Фармакологическое подавление микроглии каптоприлом (CAP)

• Модель эксперимента:

Мыши были иммунизированы CASPR2 перед беременностью.
- На 3-й неделе жизни потомству вводили каптоприл в низких дозах (в 10 раз меньше гипотензивной дозы).

• Результаты:
- Снижение реактивности микроглии.
- Улучшение разветвлённости дендритов в CA1 гиппокампа.
- Рост плотности синапсов и нейрональных связей.
- Восстановление социальной мотивации (в тесте на социальное взаимодействие).
 
Контрольный эксперимент (барьер гематоэнцефалического барьера)
Использовали эналаприл – ингибитор АПФ, не проникающий в мозг.

• Результат:

- Эналаприл НЕ оказал эффекта, в отличие от каптоприла.
- Подтверждает, что улучшение связано с эффектом на микроглию в мозге.

 
Заключение и клинические перспективы
1. Антитела к CASPR2 могут быть фактором риска аутизма, вызывая изменения в развитии мозга плода.
2. Активация микроглии приводит к нейровоспалению, снижению синаптической плотности и социальному дефициту.
3. Подавление микроглии каптоприлом уменьшает аутистоподобное поведение у мышей.
4. Эффект обусловлен именно воздействием на микроглию, так как эналаприл (не проникающий в мозг) не дал таких результатов.

Будущее исследований:
• Глубокий анализ молекулярных механизмовподавления микроглии.
• Изучение других препаратов, модулирующих микроглиальную активность.
• Перспективы клинических испытаний ингибиторов АПФ для терапии аутизма.

 
“Take-home message”
✅ Материнские антитела к CASPR2 могут влиять на развитие мозга и способствовать РАС. ✅ Микроглия играет центральную роль в этих процессах. ✅ Ингибиторы АПФ (каптоприл) подавляют микроглию и уменьшают аутистоподобные симптомы у мышей. ✅ Это открывает перспективы для терапии аутизма через модуляцию микроглии.
 
*От себя добавлю, что есть интересные натуральные нутрицевтики- ингибиторы АПФ, завтра напишу о них подробнее. Эта тема действительно интересна в контексте многих нейро/психо- расстройств/заболеваний.

‼️И даже учитывая все вышесказанное, даже если общий уровень кальция в крови нормальный или даже пониженный, нейроны могут испытывать локальный избыток Ca²⁺, связанный с нарушенной регуляцией его притока и оттока.

Как раз основной проблемой при аутизме и неврологических расстройствах является дисбаланс работы Ca²⁺-каналов и механизмов его утилизации, а не просто повышенный уровень кальция в крови.

Увидеть в анализах крови нарушения кальциевого обмена- это скорее удача, чем рутина.

Каналопатии- это правда отдельный мир, в котором лучше разбираться уже имея результат ген теста с опрелеленной мутацией на руках- тогда мы поймём это нарушение натрий-кальциевого обменника, дисфункция насоса, гиперактивация кальциевых каналов или что-то еще.

Ответ на вопрос выше

Как минимум анализы на:

✅ Кальций (Ca2+ в сыворотке и обязательно ионизированный Ca2+)

*CaMKII (Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase II) и кальциневрин (CaN, PPP3CA) – это как раз те ферменты, активируемые кальцием
• Дефицит ионизированного кальция → недостаточная активация CaMKII
• Гиперкальциемия → гиперактивация, возможное токсическое воздействие

✅ Магний - но я его не назначаю, из-за большого количества ложноположительных высоких результатов из-за пережатия жгута при взятии крови
• Магний регулирует кальциевые каналы → влияет на CaMKII и кальциневрин
• Дефицит Mg2+ → неконтролируемая активация CaMKII

✅ Фосфор (P)
• Связан с кальциевым обменом, участвует в фосфорилировании CaMKII (Гипокальциемия + гиперфосфатемия → может указывать на гипопаратиреоз)

✅ Паратгормон (PTH)
• Регулятор Ca2+, дефицит/избыток влияет на CaMKII (он контролирует уровень кальция в крови- при гиперкальциемии PTH должен снижаться, при гипокальциемии — повышаться👉нарушение этого баланса указывает на эндокринные или генетические патологии)

✅Витамин D (25(OH)D) (дефицит приводит к гипокальциемии, тогда как его прием при гиперкальциемии приводит к возбуждению)

+ разберем как связаны микроглия и кальций:

- Микроглия активно использует кальциевые каналы (T-type, L-type, N-type) для регулирования своего состояния

- При гиперкальциемии → чрезмерная активация микроглии, воспаление, чрезмерная реакция на раздражители

- При гипокальциемии → дефицит кальция нарушает высвобождение нейротрансмиттеров, снижает пластичность мозга

Дальше:

✅ Гиперактивность микроглии → возбуждение нейронов в сенсорных зонах
→ Гиперчувствительность, перегрузка, стереотипные движения

✅ Дисбаланс Ca2+ в нейронах → нарушение передачи сигналов
→ Повторяющиеся моторные паттерны, «зависание» в стереотипиях

✅ Кальциевые каналы (Cav1.2, Cav3.2) влияют на дофаминовую систему
→ Дофаминовая дисрегуляция, компульсивное поведение, ритуалы

✅ Нарушение работы кальций-зависимых ферментов (CaMKII, кальциневрин)
→ Повторяющиеся движения, вокализации, двигательная активность

Дальше, если увидели гипервозбудимость, доходящую до психоза при приеме кальция, то:

+ в этих случаях необходимо измерение именно интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) (который помогает отличить ПТГ-опосредованные от не-ПТГ-опосредованных причин психоза после приема кальция).
+ Когда концентрация ПТГ < 20 пг/мл, для постановки диагноза могут быть полезны другие тесты, такие как определения:
- белка, связанного с ПТГ
- витамина А,
- метаболитов витамина D
- тиреотропного гормона (ТТГ)
- электрофорез белков сыворотки и мочи
- острофазные белки

+ важно помнить, что у некоторых пациентов симптомы депрессии, психоза, делирия или деменции наблюдаются одновременно или в результате аномальной (повышенной или низкой) концентрации кальция в сыворотке крови, вызванной нераспознанной эндокринопатией. 
Такого рода очевидные психиатрические проявления пациентов могут отражать патологию паращитовидной железы, а не психопатологию.

+ Гиперкальциемия и гипокальциемия часто связаны с отдельным спектром состояний, таких как заболевания паращитовидных желез, почек, различных новообразований, вялотекущих скрытых воспалительных процессов- поэтому как всегда- через комплексное обследование докапываемся до сути

+ помним, что общий кальций в крови – это концентрация свободной (ионизированной) и связанной его форм. Только свободный (ионизированный) кальций может быть использован организмом.

+ я бы также перестраховалась и посмотрела кардиограмму, так как могут наблюдаться например укороченный сегмент ST при низком уровне кальция, + удлинение сегмента ST и интервала QT (здесь уже можно конкретные ген мутации заподозрить)

Как понять , что есть нарушения кальциевого баланса (не по поведению) , анализы, исследования ? И ➕ к вопросу 👆

#6 конспект доклада «Кальциевые переходные процессы в микроглии и повторяющееся аутистическое поведение/стимы» Naveen Nagarajan, PhD (University of Utah, Lab of Dr. Mario Capecchi)

Исследование посвящено взаимодействию микроглии и нейронов в контексте повторяющегося поведения, характерного для аутизма.

Используются мультидисциплинарные методы, включая:
- Генетику
- Поведенческую доптогенетику
- Флуоресцентную эндоскопию
- Электрофизиологию
- Вычислительные подходы

Повторяющееся поведение (= стимы, stimming, self-stimulatory behavior)
у детей с аутизмом проявляется на ранних стадиях развития в виде:

- Флаппинга рук
- Выстраивания предметов
- Регресса речи позднем детстве
- Социальной изоляции

Личный опыт- исследователь поделился историей своего сына, который:
- Имеет повторяющиеся вербализации
- Фокусируется на повторяющихся визуальных стимулах
- Испытывает сенсорные перегрузки (носит наушники)
- Имеет проблемы с социальной коммуникацией

* его ребенку поведенческая терапия (ABA, логопедия, эрготерапия) помогла в некоторой степени улучшить внимание и речевые навыки.

Микроглия и повторяющееся поведение

1. Роль микроглии
Микроглия – важный регулятор нейронной активности, играет ключевую роль в повторяющемся поведении, нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах (шизофрения, депрессия, БАС, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера).

Фундаментальный вопрос исследования:
Как микроглия HOX B8 реагирует на активность нейронов и вызывает повторяющееся поведение?

2. Ген HOX B8 и модель аутизма

Мутация HOX B8 → избыточное груминг-поведение (мышиная модель).

Исследование нейронных цепей, где HOX B8-микроглия взаимодействует с кортикостриарными путями.

Эксперименты: визуализация кальциевых переходов

1. Методика
Имплантация миниатюрных флуоресцентных сенсоров (GCaMP) в мозг мышей.
Запись кальциевых сигналов в микроглии во время поведенческих тестов (груминг).

2. Основные результаты:

Микроглия HOX B8 показывает всплески кальциевой активности в ответ на повторяющееся поведение.

*Кальциевые переходы активируются во время груминга и снижаются после его окончания.

*Чем ближе микроглия к активному нейронному контуру, тем выше её активность.

В контрольных областях мозга (не связанных с поведением) кальциевые сигналы не наблюдаются.

3. Дополнительные эксперименты
Использование различных стимулов (вода на голову, масло на кожу) → инициация груминга → увеличение кальция в микроглии (!!!) – (от себя добавлю, что в том числе клинически у некоторой подгруппы детей с аутизмом видим снижение стимминга на витамине К2, модулирующем кальциевый обмен)

Разные клетки микроглии показывают разные уровни активации, что связано с их расположением относительно нейронной сети.

HOX B8-микроглия и дисрегуляция кальция

1. Мутация HOX B8:

Указывает на нарушение регуляции кальция и его связь с компульсивным поведением.

2. Нейронная активность и мембранные каналы:

Повышена экспрессия маркера мембранной деполяризации (Kv1.3) в префронтальной коре и стриатуме.

Kv1.3 увеличивается только при поведенческой активации.

Связь между кальциевыми переходами и изменением нейронной активности.

(всегда контроль эпиактивности!!!)

Выводы:

- Микроглия HOX B8 участвует в регуляции повторяющегося поведения через кальциевые переходы.

- Гиперактивация кальция в микроглии может быть триггером компульсивного поведения.

- HOX B8-мутантные мыши имеют нарушенную кальциевую регуляцию, что связано с избыточным грумингом.

- Kv1.3 и кальциевые каналы могут быть терапевтическими мишенями для коррекции поведения.

Дальнейшие исследования:
- Определение рецепторов и сигнальных путей, регулирующих кальций в микроглии.
- Поиск терапевтических подходов для коррекции кальциевых нарушений и изменения поведения.

"Take-home message" (ключевые выводы):

✅ Микроглия HOX B8 регулирует повторяющееся поведение через кальциевые переходы.
✅ Нарушение кальциевого баланса в микроглии связано с компульсивными и аутистическими поведенческими симптомами(!!!)
✅ Таргетная модуляция кальциевых каналов и Kv1. важна.

Иммунный ответ на стрептококк группы A может вызывать перекрёстную реактивность с нейрональными белками.

Некоторые подгруппы детей с аутизмом могут иметь иммунно-опосредованные механизмы заболевания.

Своевременная диагностика и иммуномодулирующая терапия могут улучшить состояние пациентов.

#5 конспект доклада «Антинейрональные и антимикробные аутоантитела при расстройствах аутистического спектра (ASD) и PANDAS»
Chandra Menendez, Ph.D. (University of Oklahoma, Health Sciences Center)
Лаборатория доктора Мэдлин Каннингем изучает аутоиммунные реакции, вызываемые стрептококком группы A, и их влияние на мозг (это та самая исследовательница, которая разработала "Панель Cunningham" (Cunningham Panel).

Главный фокус - нейроиммунные механизмы, которые могут быть связаны с аутизмом (ASD), PANDAS/PANS, и другими нейропсихиатрическими осложнениями.

Влияние стрептококковой инфекции на мозг

1. Патогенез стрептококка группы A
Известен как возбудитель фарингита, импетиго, некротизирующего фасциита, сепсиса.
*Может вызывать иммунокомплексные осложнения и повреждение почек.
*Ревматическая лихорадка – классический пример аутоиммунной атаки против сердца, суставов и мозга.

2. Нейропсихиатрические осложнения после стрептококковой инфекции
Синдром PANDAS – острое начало ОКР, тиков, тревожных расстройств после инфекции стрептококком группы A.

Sydenham’s chorea – неврологическое проявление ревматической лихорадки, связанное с дисфункцией базальных ганглиев.
PANDAS и хорея имеют схожие поведенческие нарушения (эмоциональная лабильность, когнитивный регресс).

Иммунный ответ на стрептококк и перекрёстная реактивность

1. Механизмы аутоиммунного ответа
Молекулярная мимикрия – стрептококк группы A экспрессирует антигены, схожие с человеческими белками, что позволяет ему избегать иммунного ответа.
Иммунная система производит антитела, которые могут перекрёстно реагировать с тканями мозга.

2. Аутоантитела и их мишени в головном мозге
У пациентов с PANDAS/PANS и хореей выявлены аутоантитела против:
- Рецепторов дофамина (D1 и D2).
- Ганглиозидов (Lysoganglioside).
- Тубулина.
- Антигенов базальных ганглиев.

!!! Эти антитела не просто присутствуют в организме, но и функционально активируют рецепторы, влияя на дофаминовую передачу.

Физиологическое действие аутоантител

1. Влияние на дофаминовую систему

Антитела против D1-рецептора → активация сигнального пути, связанного с поведением и моторикой.

Антитела против D2-рецептора → избыточная секреция дофамина, что ведёт к гиперкинезам.

Эти антитела могут усиливать нейрональную активность, влияя на:
Синаптическую пластичность.
Морфологию дендритных отростков.
Высвобождение нейротрансмиттеров.

2. Влияние на структуры мозга

Базальные ганглии – ключевая зона воздействия.
Возможное вовлечение миндалины (amygdala), что объясняет тревожные и аффективные нарушения при ASD и PANDAS.

Роль инфекций и перекрёстной реактивности в аутизме

1. Аутоантитела при аутизме

Гипотеза: подгруппа детей с ASD имеет аутоиммунный базально-ганглиозный энцефалит.

У таких детей выявляются антитела D1, D2, тубулину, но в меньших количествах, чем при PANDAS.

Иммунный ответ на стрептококк группы A может запускать аутоиммунные механизмы, способствующие регрессу навыков.

2. Гипотеза о роли молекулярной мимикрии

Перекрёстная реакция аутоантител с антигенами стрептококка группы A.
*Ингибирование сигнального пути при связывании с D1 и D2.
+ Связь с другими инфекциями (например, Haemophilus influenzae type B).

Экспериментальные данные

1. Анализ CAMKII-сигналинга
CAMKII (кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II) участвует в передаче сигналов в нейронах.

У пациентов с PANDAS, PANS, аутизмом + PANDAS уровень активации CAMKII значительно повышен.

2. Доказательства перекрёстной реактивности

Антитела к стрептококковым антигенам могут активировать CAMKII.

Удаление аутоантител из сыворотки пациентов → значительное снижение CAMKII-сигналинга. (клинически плазмоферез или IVIG- что лучше?? смотрим индивидуально для пациента)

Связывание аутоантител с антигенами стрептококка может быть причиной нейровоспаления.

Take-home message/выводы:

PANDAS, хорея, аутизм и другие нейропсихиатрические расстройства могут иметь общие аутоиммунные механизмы.

Антитела к дофаминовым рецепторам (D1, D2) могут играть ключевую роль в развитии поведенческих нарушений.

Заключение и клиническое значение
Доклад Dr. Jyonouchi подчёркивает, что нейропсихиатрические проявления могут быть частью системного иммунного дефекта, а не изолированными психическими болезнями. Многие редкие первичные иммунодефициты и аутовоспалительные синдромы имеют перекрытие с аутизмом, OCD, тревожностью.

• Рекомендация клиницистам: при обнаружении атипичных поведенческих регрессий, ассоциированных с инфекциями, аутоиммунными признаками, нужно обследовать иммунную систему. Возможно, наиболее эффективным лечением окажется иммуномодуляция, а не типичные психотропные средства.

• Будущие исследования: необходимы дальнейшие описания серии случаев и более систематические исследования, чтобы разработать чёткие протоколы ведения. Тем не менее, уже сейчас подобные кейсы наглядно демонстрируют улучшения при применении IVIG и других иммунных методов у ряда «рефрактерных» пациентов с нейропсихиатрической симптоматикой.
 

!!! Влияние интерферонов типа 1 на мозг для понимания след кейсов (помните поднимали эти темы на моих лекциях в Нейроиммунологии)

• Основные характеристики интерферонопатии 1 типа– неврологическое вовлечение.

- Интерфероны 1 типа влияют на микроглиальные клетки, изменяя баланс между удалением повреждённых тканей и избыточным фагоцитозом или активацией фагоцитов при ишемии, нейровоспалении, нейродегенерации и т. д.

- Интерфероны 1 типа могут защищать от некоторых инфекций. Однако их дисрегуляция может оказывать вредное воздействие, как это наблюдается у пациентов с интерферонопатией 1 типа, вызывая:
▪ Психомоторную задержку,
▪ Эпилепсию,
▪ Энцефалопатию.

 Кейс:

Аутовоспалительный синдром – синдром COPA
• Два брата-европеоида поступили с рецидивирующими инфекциями, тяжёлой тревожностью/ОКР, «мозговым туманом», стойкими суставными болями, выраженной усталостью и плохим набором веса, ухудшавшимися после каждого иммунного стресса.
• У обоих незрелые социальные навыки:
- Младший брат диагностирован с аутизмом (ASD, уровень 1), с высоким IQ для своего возраста.
- Старший брат испытывает тяжёлую тревожность и поведенческие проблемы, но формального диагноза ASD нет.

• Нет ответа на антибиотикотерапию, включая профилактические антибиотики.
• Слабый эффект от β-блокаторов и нейротропных препаратов.
• Лишь частичный эффект от внутривенных иммуноглобулинов (IVIg), назначенных из-за ослабленного ответа на PPV23 (пневмококковая вакцина).

• Генетическое/иммунологическое обследованиевыявило аутосомно-доминантный вариант гена COPA, регулирующего транспорт белков из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум (ER).
 
COPA кодирует α-субъединицу белка COP1, который играет важную роль в транспорте везикулярных белковиз аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум (ER).

- Дисфункция белка COP1 приводит к неправильному сворачиванию белков ER, вызывая избыточную продукцию интерферонов 1 типа (IFNs).

• Это состояние трудно контролировать с помощью стандартных иммуномодулирующих препаратов, обычно применяемых при волчанке, васкулитах и других аутоиммунных заболеваниях.
• У этих братьев был минимальный эффект от:
o IVIg,
o Микофенолата,
o Сиролимуса,
o Тоцилизумаба и других.

• Более выраженный эффект был от барицитиниба, но нейропсихиатрические симптомы остаются волнообразными.

 
Практические выводы и рекомендации

1. Необходимость иммунной насторожённости:
o У пациентов с «необъяснимым» аутизмоподобным течением, OCD, кататонией или тяжёлыми поведенческими вспышками (особенно при наличии сопутствующих инфекций, лихорадок, дерматологических, суставных проблем) следует обследовать иммунный статус – IgG, IgM, IgA, специфические антитела к капсуле пневмококка, функциональные тесты на Т-клетки и пр.

2. Роль IVIG и иммуномодуляции:
- При подтверждённом иммунодефиците, аутоиммунном или аутовоспалительном синдроме иммунотерапия (IVIG, антибиотикопрофилактика, блокаторы IL-1, JAK-ингибиторы) часто уменьшает выраженность нейропсихиатрических симптомов.
- Следует контролировать дозы и возможные побочные действия. Некоторым пациентам требуется низкий и частый (subQ) режим, другим – более высокие дозировки.

3. Учёт сложного поведения при проведении процедур:
- Дети с тяжёлыми поведенческими проблемами могут плохо переносить инфузии IVIG или инъекции биологических препаратов. Иногда приходится использовать седацию или анестезию. Это усложняет процесс лечения, но при грамотном подходе даёт положительный результат.

4. Коллаборация специалистов:
o Совместная работа иммунологов, неврологов, психиатров необходима для диагностики и терапии таких пациентов. Мультидисциплинарное взаимодействие – ключ к выявлению первопричины вместо назначения только психотропных препаратов без иммунологической помощи.

5. Улучшение качества жизни:
- При правильной диагностике PID и коррекции воспаления многие «терапевтически резистентные» психиатрические состояния у детей и подростков могут быть смягчены. Это крайне важно для их развития и социального функционирования.