Publicaciones de Telegram de Радевич Лиза // Academy of Medical Biochemistry

Составила упрощенную схему для понимания различий ГЭБ и сосудистого сплетения

*Дорогие, от себя добавлю, что сосудистое сплетение- это не ГЭБ, чтобы не путаться.
CP – "иммунный привратник" мозга и основной путь взаимодействия иммунной системы с ЦНС.

- Оно регулирует проницаемость для иммунных клеток и цитокинов.

То есть:

1. Изменения CP у людей с аутизмом
- У мужчин с РАС увеличен объем CP, что может указывать на длительное воспаление или нарушение регуляции жидкости.

- У женщин с РАС повышен уровень TSPO (митохондриальный белок, связанный с воспалением), что говорит о метаболических и иммунных изменениях.

2. CP может быть "путем распространения воспаления" в мозг
- Это потенциально недооцененный механизм воспаления при РАС.
- Возможно, иммунные изменения в CP приводят к дисфункции мозга через ликвор.

#10 Конспект доклада: «Одновременная ПЭТ-МРТ выявляет изменения сосудистого сплетения при аутизме» Nicole Zürcher, PhD


Цель исследования: изучение нейроиммунных механизмов в головном мозге при аутизме (РАС) с акцентом на сосудистое сплетение (choroid plexus, CP).

• Метод: ПЭТ-МРТ (позитронно-эмиссионная томография + магнитно-резонансная томография) для оценки TSPO (транслокационного белка 18 кДа) – маркера воспаления и митохондриальной дисфункции.
 
Иммунные изменения при аутизме
• Взаимосвязь аутизма и иммунных механизмов:
- Генетические маркеры врожденного иммунитета (TSPO, микроглия).
- Изменения уровней цитокинов у некоторых людей с РАС.
- Аномалии иммунных клеток (естественные киллеры, Т-клетки, моноциты периферической крови).

Вопрос: как эти изменения проявляются в головном мозге in vivo?
 
Методология: ПЭТ-МРТ и TSPO
• TSPO – митохондриальный белок, экспрессируемый при воспалении и активации микроглии.
• Маркер воспаления, метаболической активности и биоэнергетики мозга.
• Используемый радиолигант: PBR28 – связывается с TSPO, позволяя визуализировать его уровень.

• ПЭТ-МРТ позволяет одновременно получить:
- Структурные данные мозга (МРТ).
- Изображения активности воспалительных процессов (ПЭТ).

Участники исследования
• Возраст: 18–40 лет (только взрослые из-за необходимости введения радиоактивного маркера).

• Группы:
- Группа РАС: диагноз подтвержден по ADOS и DSM-5.
- Контрольная группа: сопоставлена по возрасту, полу и полиморфизму TSPO.

• Исключены:
- Люди с эпилепсией (известный фактор воспаления).
- Пациенты, принимающие антидепрессанты и бензодиазепины (возможный фактор искажения данных).
- Низкие уровни TSPO (генетически обусловленные).

Основные результаты:

1) Различия у мужчин и женщин

• Мужчины с РАС:
- Сниженный уровень TSPO в областях, связанных с социально-эмоциональной обработкой.
- Особенно в височной извилине, угловой извилине, передней и задней поясной коре, островке.
- Ни в одном регионе не было повышенного уровня TSPO.

• Женщины с РАС:
- Повышенный уровень TSPO в коре головного мозга и мозолистом теле.
- Подтверждено повторным сканированием через 4,5 месяца.
- Не наблюдалось областей с пониженным TSPO.

Вывод: Половые различия в митохондриальном белке TSPO у пациентов с РАС.

 
2) Изменения сосудистого сплетения (Choroid Plexus, CP)
• CP – иммунный "барьер" мозга, динамически регулирующий проницаемость.

• У женщин с РАС:
- Значительно более высокий уровень TSPO в CP (по сравнению с контрольной группой).
- У некоторых пациенток уровни TSPO сильно отличались от нормы.

• У мужчин с РАС:
- Увеличен объем сосудистого сплетения (по сравнению с контрольной группой).
- Корреляция между размером CP и тяжестью симптомов аутизма (ADOS).
- Чем больше объем CP, тем тяжелее симптомы.
• Общий вывод:
- У мужчин с РАС структурные изменения CP.
- У женщин митохондриальные и иммунные изменения в CP.

Возможные биологические механизмы
• TSPO – митохондриальный белок, участвующий в:
- Воспалении и метаболизме мозга.
- Биоэнергетике и регуляции стероидогенеза.

• Роль сосудистого сплетения:
- Место взаимодействия иммунной и нервной системы.
- Возможный путь распространения воспаления из крови в ликвор и мозг.

• Изменения TSPO и объема CP ранее отмечены при рассеянном склерозе и депрессии.

 
Значение исследования и перспективы
• Впервые выявлены половые различия в TSPO и CPпри РАС.
• Сосудистое сплетение – ключевая область для дальнейших исследований аутизма.
• Возможность новых терапевтических стратегий, направленных на митохондрии и иммунную систему.
 

#9 конспект доклада «Ранний стресс изменяет IL-1R1 нейронов, вызывая нарушения социального поведения» Dr. Ning Quan

Нейровоспаление и его связь с развитием мозга
• Ранний стресс и активация иммунной системы → приводят к нейровоспалению.
• Ключевая молекула – интерлейкин-1 (IL-1), регулирующий иммунный ответ.
• Классическая модель воспаления:
- Цитокины (IL-1) → активация микроглии и астроцитов → повреждение нейронов.
- Однако, не у всех детей с нарушениями есть явное воспаление мозга.

• IL-1 может оказывать влияние через другие механизмы без явного нейровоспаления.
 
IL-1R1 и его роль в нервной системе
• Рецептор IL-1R1 обнаружен на нейронах, а не только на иммунных клетках.
• Функции IL-1R1 в нейронах:
- Регуляция нейрогенеза, миграции нейронов, синаптической пластичности.
- Влияние на созревание нейронов.
• IL-1R1 на нейронах выполняет отличные от классических иммунных функций задачи.
 
Влияние стресса на IL-1R1 и поведение
• Ранний стресс (материнская длительная разлука) → увеличение IL-1R1 в сенсорной коре.
• Экспрессия IL-1R1 динамически изменяется в ходе развития:
- У взрослых он находится в определённых зонах мозга.
- В процессе развития он появляется и исчезает в разные моменты жизни.
• Стресс увеличивает IL-1R1, что изменяет развитие нервных цепей.
• Ранний стресс изменяет нейрональный IL-1R1, что ведёт к нарушениям социального поведения в дальнейшем.
• Нейрональный IL-1R1 регулирует развитие нервной системы, не вызывая ответа классического воспаления.
• Результаты показывают, что IL-1R1 может быть терапевтической мишенью для предотвращения стресс-индуцированных когнитивных и социальных расстройств.

В тему ингибитора GSK3 beta👉🏽 к ним относится и апигенин (один из самых мощных натуральных), лютеолин и литий в микродозах. Но всегда смотрим индивидуально- так как ингибирование GSK-3b активирует путь WNT.

#8 доклад «Гетерогенность при расстройствах нервного развития и перспективы персонализированной медицины в аутизме» Dr. Evdokia Anagnostou
 
Основные вызовы при изучении аутизма и нейроразвития:

• Большая популяция детей с РАС и другими нейроразвивающимися расстройствами, имеющими пожизненные когнитивные и поведенческие нарушения.
• Ограниченные возможности по изменению долгосрочного прогноза.
• Разработка таргетных интервенций затруднена гетерогенностью:
- Фенотипическая вариабельность(индивидуальные различия в проявлениях симптомов).
- Биологическая неоднородность (разные молекулярные и генетические механизмы).

*как же я люблю доктора Евдокию за то, что она поднимает тему фенотипирования аутизма, согласна с ней абсолютно по всем пунктам, она профессор кафедры педиатрии в Университете Торонто, а также детский невролог и старший научный сотрудник клиники Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital в Торонто, Канада.
 
Подход к решению проблемы: поиск биологически однородных подгрупп
• Гипотеза: можно ли разделить пациентов на более гомогенные биологические группы, которые будут лучше реагировать на лечение?

• Проблема диагностических ярлыков:
- Диагноз аутизм объединяет слишком разнородные состояния.
- К подростковому возрасту у большинства детей с аутизмом появляются дополнительные диагнозы (СДВГ, ОКР, тревожность, агрессия, иммунные расстройства).
- Иногда 15-летний подросток с аутизмом ближе к ребенку с СДВГ, чем к другому ребенку с РАС.
 

Канадская инициатива POND: платформа для стратификации пациентов
• POND (Province of Ontario Neurodevelopmental Disorders Network) – исследовательская сеть по расстройствам нейроразвития (РАС, СДВГ, интеллектуальная недостаточность, генетические синдромы).
• Подход:
- Подтверждение диагнозов (для согласованности).
- Полное молекулярное и поведенческое картирование всех участников:
▪ Секвенирование генома
▪ Когнитивные тесты
▪ Нейровизуализация (структурная, функциональная)
▪ Иммунные и эндокринные маркеры
▪ Исследование микробиома
• Цель: выделение биологически однородных групп и поиск биомаркеров, предсказывающих ответ на лечение.
 
Генетические исследования: поиск мишеней для терапии
• Геномные исследования выявили 110 высоконадёжных генов, связанных с расстройствами нейроразвития.
• Однако ни один ген не является специфичным только для аутизма – все встречаются и при других расстройствах нейроразвития.
• Генетическая конкордантность в семьях (на примере семьи с одним генетическим вариантом и разными проявлениями у детей).
• Проблема: даже если найдено биологическое основание, оно не всегда даёт предсказуемую клиническую картину.
 
Нейровизуализация и фенотипическая стратификация:
• Исследования показали, что при увеличении размера выборки перекрытие между РАС, СДВГ и другими расстройствами нейроравзвития возрастает.
• Визуальные различия между группами уменьшаются, а внутренняя вариабельность возрастает.
• Вывод: различия между людьми внутри одного диагноза могут быть больше, чем между разными диагнозами (!!!)
• Использование кластерного анализа позволило выделить биологически гомогенные подгруппы на основе МРТ.
 
Что действительно важно для пациентов? (опросы в Канаде)
• Пациенты и их семьи не всегда согласны с DSM-диагностикой.
• Приоритеты пациентов:
1. Регуляция эмоций и поведения
2. Контроль агрессии и самоповреждений
3. Уменьшение тревожности
4. Улучшение социальных навыков
• Традиционные критерии диагностики не соответствуют клиническим потребностям пациентов.
 
Новые подходы к клиническим испытаниям:

• Вместо использования диагностических ярлыков как критерия для испытаний – поиск биомаркеров и таргетных мишеней.

• Выделены 5 стратегий лекарственной терапии для РАС и расстройств нейроразвития:
1. Баланс глутамата и ГАМК
2. Модуляция транскрипции (ингибиторы GSK3β)
3. ГАМК-B агонисты (баклофен)
4. Микробиом и иммуномодуляция
5. Нейровоспаление и окислительный стресс
 

Клинические испытания в Канаде:

Пример 1: препарат, влияющий на баланс глутамата и ГАМК

• Испытания олесоксима (лекарство для БАС) показали уменьшение социальной изоляции у детей с РАС.
• Улучшение внешних симптомов (раздражительность, гиперактивность).

Пример 2: ингибитор GSK3β
• Перспективный механизм, но пока большая вариативность результатов.

Пример 3: Баклофен (ГАМК-B агонист)
• Проведено двойное испытание в Канаде и Европе.
• Основной эффект: улучшение социальных навыков, снижение тревожности.
• Биомаркер эффективности – изменения в сенсорной чувствительности.
 
Выводы:

• РАС – это не одна болезнь, а спектр биологических состояний (в своем МК Аутизм – именно об этом мы говорили, разбирая 42 различных сигнальных пути)

• Гетерогенность – ключевая проблема терапии, но её можно уменьшить с помощью биомаркеров.

• Будущее за персонализированной медициной, где пациентам подбирают терапию по молекулярным и нейрофизиологическим особенностям.
 
 

Обещала поднять тему натуральных ингибиторов АПФ (выше был доклад на тему фарм ингибиторов АПФ и их влияния на снижение нейровоспаления + в комментариях поясняла некоторые важные детали, когда отвечала на вопросы)

Многие природные соединения способны снижать активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), тем самым уменьшая выработку ангиотензина II.

Влияние на нейровоспаление и когнитивные функции
+ *Мы будем говорить о RAS = Renin-Angiotensin System– это ренин-ангиотензиновая система, ключевая гормональная система, регулирующая кровяное давление, объем циркулирующей крови и баланс электролитов.

• Природные соединения, которые снижают продукцию ангиотензина II или блокируют рецептор AT1, обладают потенциалом для уменьшения нейровоспаления, как обсуждали выше.
 
 
К ним относится:
 
• Таурин (натуральная сульфокислота из морепродуктов) не только подавляет «вредную» ось RAS, снижая уровень Ang II, но и активирует «защитную» ось, увеличивая экспрессию ACE2 и уровень ангиотензина-(1–7) . Это приводит к расширению сосудов и противофиброзному эффекту, что укрепляет сердечно-сосудистую систему. Хотя сила их действия несопоставима с фармацевтическими сартанами, таурин в высоких концентрациях ослабляет эффекты Ang II (подавляет Ang II-индуцированный приток Ca²⁺ и пролиферацию в сосудистых клетках).

• Экстракт гибискуса - каркаде (Hibiscus tea)- травяной чай, богатый антоцианинами. Действует сразу по трём механизмам: ингибирует АПФ, расширяет сосуды (стимуляция эндотелия) и обладает мочегонным эффектом . Благодаря этому, гипотензивное действие проявляется достаточно ощутимо. Гибискус можно считать функциональным аналогом «комбинированной терапии»: он снижает нагрузку на RAS (как ACEi) и одновременно уменьшает ОЦК (как мягкий диуретик). Селективность по AT2 обеспечивается тем, что Ang II не блокируется полностью – сохраняющиеся низкие уровни могут стимулировать AT2. Экстракты гибискуса доступны в капсулах для стандартизированного приёма. снижает давление, в одном из исследований эффект сопоставим с малой дозой каптоприла у пациентов с гипертензией 1 степени.
 

• Чесночный экстракт (Аллицин) – улучшает эластичность артерий и уменьшает систолическое АД у людей с неконтролируемой гипертензией (порядка 10 мм рт.ст. снижение в течение 2–3 месяцев приёма). Обладает доказанным мягким гипотензивным эффектом. Механизмы включают повышение синтеза NO, блокаду AT1-рецепторов, а также снижение активности АПФ . + Чеснок также разжижает кровь и улучшает липидный профиль, что полезно для сердечно-сосудистой системы в целом.
 
• Пикногенол (коро-сосновый экстракт) – помимо ингибирования АПФ, показал пользу при диабетической микрососудистой дисфункции, улучшая кровоток.
 
• Боярышник (Crataegus) – традиционно используется при сердечно-сосудистых заболеваниях; исследования подтвердили, что экстракт боярышника обладает умеренным гипотензивным действием, улучшает коронарный кровоток и толерантность к нагрузкам у пациентов с сердечной недостаточностью. Его действие частично объясняется ингибированием АПФ и блокадой β-рецепторов (а блокада β-рецепторов- полезна при многих каналопатиях, которые выше также обсуждали) + в RCT с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью прием экстракта приводил к увеличению толерантности к физической нагрузке и уменьшению одышки по сравнению с плацебо (в качестве дополнения к основной терапии).
 
• Морские водоросли (ламинария, вакаме) богаты пептидами и фукоиданами (фукоидан обладает также противовирусной активностью), которые способны снижать активность АПФ.
 
 
• Молочные пептиды VPP/IPP (VPP (Valyl-Prolyl-Proline) и IPP (Isoleucyl-Prolyl-Proline) – это биологически активные трипептиды, образующиеся при ферментации молочных белков(казеина) с участием молочнокислых бактерий (Lactobacillus helveticus). Они были протестированы в ряде плацебо-контролируемых исследований как функциональная пищевая добавка: действуют как мягкие природные ингибиторы АПФ.

Эти пептиды действуют подобно слабым каптоприлу, но без побочных эффектов. Их приём полезен людям с пограничной гипертензией или повышенным риском деменции (так как улучшение гемодинамики влияет и на мозговой кровоток). Хотя пептиды не избирательны к AT1/AT2 (они просто снижают общий Ang II), умеренное снижение Ang II преимущественно сказывается на AT1-опосредованных эффектах (вазоконстрикция), в то время как AT2 при низких концентрациях Ang II менее активен изначально. + Их приём полезен людям с пограничной гипертензией или повышенным риском деменции (так как улучшение гемодинамики влияет и на мозговой кровоток).
 
• Экстракт оливковых листьев – содержит олеуропеин и гидрокситирозол. Исследования показывают, что он снижает давление и частоту сердечных сокращений. Механизмы связаны с уменьшением чувствительности сосудов к Ang II (через снижение экспрессии AT1-рецепторов) и усилением эндотелиальной функции. Экстракт оливы можно считать природным «сартано-подобным» средством, + обладает противовирусным/противогрибковым эффектом.
 
• Grape seed extract (экстракт виноградных косточек)– богат процианидинами, которые, как упоминалось, ингибируют АПФ. Кроме того, процианидины снижают экспрессию молекул клеточной адгезии и улучшают эндотелиальную функцию. В совокупности это означает меньше сигналов воспаления и вазоконстрикции от AT1. Данный экстракт широко применяется как антиоксидант и средство для нормализации давления. + также обладает противовирусным/противогрибковым эффектом.
 
• Ресвератрол достоверно подавляет экспрессию AT1-рецепторов на уровне транскрипции (через активацию фермента долгожительства SIRT1). В исследованиях на животных модель старения ресвератрол снижал содержание Ang II и AT1R в тканях почек, одновременно повышая активность ACE2/Ang-(1-7)/Mas пути, что приводило к уменьшению воспаления и фиброза .
 
• Комбинированное ингибирование ренина и АПФ. Некоторые растительные экстракты (например, пептиды из вишни ацеролы или зелёного чая) способны одновременно ингибировать ренин и АПФ . Понижение активности ренина уменьшает генерацию ангиотензина I, а ингибирование АПФ препятствует образованию ангиотензина II. Это ведёт к общему снижению стимуляции AT1-рецепторов, тогда как резервный путь через AT2 может поддерживаться ангиотензином II более низкой концентрации или альтернативными агонистами (Ang III, Ang-(1–7)). Такой подход не совсем аналогичен действию сартанов, но также направлен на избирательное ослабление гипертензивного звена RAS.
 
• Флавоноиды цитрусовых (нарингенин, гесперидин) также показали улучшение памяти наряду со снижением уровней маркеров Ang II-AT1 пути в мозге.

+ добавлю интересную заметку «на подумать»:
Шизофрения и другие психические расстройства: Есть данные о связи гиперактивности RAS с определёнными психопатологиями. У пациентов с шизофренией обнаружены мутации гена ангиотензиногена и АПФ, ассоциированные с ухудшением когнитивных функций . Примечательно, что в пилотных исследованиях добавление к терапии шизофрении сартанов давало положительный эффект: телмисартан (АТ1-блокатор) приводил к смягчению негативной симптоматики шизофрении. Также ирбесартан помогал снизить патологическую жажду и полидипсию у пациентов с шизофренией .
 

Возможные механизмы:

• Повышенная экспрессия ACE в ответ на прогрессирующий нейродегенеративный процесс.
• Увеличенное высвобождение ACE из клеточных мембран в ЦНС, что может быть связано с лечением или нейровоспалением.

Основной вывод:
- У пациентов с хронической шизофренией уровень ACE в спинномозговой жидкости повышен и коррелирует с длительностью заболевания, что может указывать на его роль в нейродегенеративных и воспалительных процессах.


5) inhibitors impact cognitive decline in early stages of Alzheimer’s disease? An overview of research evidence in the elderly patient population” (Journal of Postgraduate Medicine, 2016)

- Исследования показали, что у пожилых пациентов, получавших центрально активные ингибиторы ACE (ACE-Is), наблюдалось замедление когнитивного снижения.

- Центрально активные ACE-Is (каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл) проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают антивоспалительное действие в мозге, что может улучшать когнитивные функции.

- Нецентральные ACE-Is (беназеприл, эналаприл, моэксиприл, хинаприл) в основном работают за счёт снижения артериального давления и не оказывают значительного влияния на когнитивные функции.

Возможные механизмы влияния ACE-Is на когнитивное здоровье:
• Снижение нейровоспаления (ACE-Is уменьшают хроническое воспаление в головном мозге, которое связано с AD).
• Регуляция мозгового кровотока (мозговая ренин-ангиотензиновая система влияет на сосудистую функцию и когнитивные процессы).
• Модуляция ангиотензиновых рецепторов (тип 1 – отрицательное влияние: вазоконстрикция, воспаление, нейродегенерация; тип 2 – положительное влияние: вазодилатация, нейропротекция, снижение воспаления).

Итог:
Центрально активные ингибиторы ACE могут замедлять когнитивное снижение у пожилых людей, особенно на ранних стадиях болезни Альцгеймера, за счёт нейропротекции, противовоспалительных эффектов и улучшения мозгового кровообращения.

То есть мы видим, что ACE играет значительную роль в нейровоспалении, аутоиммунных процессах ЦНС, шизофрении, аутизме и когнитивных расстройствах.

Ингибиторы ACE могут обладать нейропротекторными свойствами, но их эффект зависит от типа препарата (центрально активные vs. нецентральные) и механизма действия. Натуральные ингибиторы сегодня опишу👌🏻