Радевич Лиза // Academy of Medical Biochemistry Telegram Posts

4) Кейс аутовоспалительного синдрома (CAPS-подобный) у подростка
Autoinflammatory Syndrome affecting inflammasome

• 14-летний европеоидный мальчик обратился в ееклинику с персистирующими нейропсихиатрическими симптомами, связанными с нейровоспалением.

- У него наблюдался длительный подъём температуры после незначительных иммунных воздействий, таких как вакцинация или обычные вирусные инфекции верхних дыхательных путей (URIs) с 2-летнего возраста.

- Длительный лихорадочный период сопровождался психомоторной регрессией.
- Симптомы ухудшались с возрастом.
- В 4 года после бустерной дозы вакцины DTaP у него произошла полная потеря речи, частично восстановившаяся на фоне приёма стероидов.
- Некоторые клинические особенности напоминали аутизм (ASD).

• Обширное генетическое, неврологическое и аутоиммунное обследование не выявило значимых отклонений.
- В 9 лет была предпринята попытка терапии высокодозными внутривенными иммуноглобулинами (HD IVIg), что временно улучшило состояние.
- Позднее развилась сенсорная невропатия (поражение мелких волокон).
- В 14 лет на фоне усугубления нейропсихиатрических симптомов лечение HD IVIg возобновили, но эффекта не было.

• После обращения в нашу клинику выявлено:
- Значительное повышение продукции IL-1β и снижение IL-10, что характерно для пациентов с CAPS(периодические воспалительные синдромы, связанные с криопирином).
- При этом продукция других цитокинов моноцитами не была нарушена.
Аутовоспалительный синдром, связанный с активацией инфламмасомы
• Активация инфламмасомы регулируется множеством белков, включая NLRP3.
- Инфламмасома активируется неспецифическими медиаторами, происходящими из микробов или повреждённых тканей.
- Некоторые вакцины также могут активировать инфламмасомы, вызывая стерильное воспаление(лихорадку, головную боль, боли в суставах и т. д.).
- Это частично обусловлено высвобождением воспалительных цитокинов IL-1β, IL-18инфламмасомами.
• Блокаторы инфламмасом могут быть полезны таким пациентам, как это наблюдается при FMF (семейная средиземноморская лихорадка).

• В данном случае:
- Пациенту изначально назначили колхицин, но эффект был частичным, поэтому добавили блокатор IL-1β.
- Подкожные инъекции (SQ) были затруднены из-за периферической сенсорной невропатии, поэтому сначала пробовали только колхицин.
- Позднее он смог переносить анакинру (блокатор IL-1) при использовании местного анестетика.
- Это привело к значительному улучшению нейропсихиатрических симптомов.

3) Ребёнок с синдромом Kabuki (Синдром Кабуки – 16-летний мальчик)
• 16-летний европеоидный мальчик обратился в ихклинику для оценки и лечения иммунодефицита после недавно установленного диагноза синдрома Кабуки (патогенный вариант KMT2D) в клинике Джонса Хопкинса, а также появления приступов судорог.
• У него была выявлена тяжёлая задержка развития, диагноз расстройства аутистического спектра (ASD) был установлен до 2-летнего возраста, и он оставался невербальным. Его состояние также осложнено мультикистозной диспластической болезнью левой почки.
- У пациента присутствуют классические дисморфические черты синдрома Кабуки.
- Его мать обратилась в генетическую службу клиники Джонса Хопкинса для дообследования.
- Он страдал от рецидивирующих синопульмональных инфекций, что ухудшало его поведенческие симптомы и часто приводило к кластерным приступам судорог.
- В другом медицинском учреждении ему проводилась терапия высокодозными внутривенными иммуноглобулинами (HD IVIg) с диагнозом PANS, но он перенёс тяжёлые побочные реакции.
• Так как у пациентов с синдромом Кабуки часто наблюдается нарушение гуморального иммунитета, первичное обследование было направлено на его оценку.

- Ему была назначена заместительная терапия иммуноглобулинами (Ig) подкожным способом (SQ), которую он хорошо переносил, что обеспечило лучший контроль респираторных инфекций.

- К сожалению, он тяжело перенёс COVID-19, что потребовало госпитализации в реанимацию (PICU), а также привело к долгосрочным последствиям инфекции (респираторные симптомы, усталость и др.).

- Колхицин обеспечил небольшое симптоматическое облегчение.
- В реанимации пациенту был назначен барицитиниб.
 
Синдром Кабуки – дефицит фермента, регулирующего модификацию гистонов
• До 75% пациентов с синдромом Кабуки имеют патогенные варианты гена KMT2D, который кодирует гистон-лизин-метилтрансферазу.
o Патогенные варианты KMT2D влияют на ремоделирование хроматина, оказывая глубокое воздействие на регуляцию генов ниже по каскаду.
o Клинические проявления варьируют и включают:
▪ Различные степени задержки развития,
▪ Интеллектуальные нарушения,
▪ Дефицит гуморального иммунитета,
▪ Задержку роста,
▪ Гипотонию,
▪ Судорожные расстройства и др.
- Инфекции часто провоцируют психомоторные нарушения.
• Вторично к нарушенной продукции специфических антител пациентам с синдромом Кабуки часто требуется инфузия иммуноглобулинов.

- Однако, по их наблюдениям, пациенты с этим синдромом часто плохо переносят высокодозные IVIg, что, вероятно, связано с нарушенной регуляцией иммунных комплексов антиген-антитело.

#4 Доклад Dr. Jyonouchi «Взаимодействие иммунной системы и нервной системы у пациентов с первичным (врождённым) иммунодефицитом (PID), которые проявляют выраженные неврологические и психические (нейропсихиатрические) симптомы.»

Dr. Jyonouchi подчёркивает, что у некоторых детей и подростков, имеющих генетически детерминированные дефекты иммунной системы, могут развиваться тяжёлые отклонения в поведении, психиатрические расстройства (аналогичные аутизму, OCD, тревожности, кататонии), которые нередко ошибочно принимают за первичные неврологические или психиатрические патологии.

- У ряда пациентов с синдромами, связанными с иммунными (аутовоспалительными или врождёнными иммунодефицитами), наблюдаются нейропсихиатрические нарушения: тревожность, аутизмоподобное поведение, навязчивые расстройства, психоз, кататония и т. п.

- Призывает клиницистов насторожённо относиться к возможности, что тяжёлые поведенческие симптомы могут быть вторичными к иммунной патологии, и рассматривать иммунное обследование и иммуномодулирующее лечение в этих случаях.
 
Ключевые тезисы и научное обоснование
1. Взаимосвязь иммунного и нервного статуса:
- Современные исследования подтверждают, что иммунная система активно влияет на функционирование и развитие мозга. В ряде врождённых иммунодефицитов (помимо повышенной склонности к инфекциям) присутствует дисрегуляция цитокинов и аутоиммунных процессов, которая может приводить к нейровоспалению, и, как следствие, – к психическим и поведенческим проявлениям.

2. Роли аутоиммунных и аутовоспалительных синдромов:
- Ряд редких моногенных заболеваний, включающих автовоспалительные пути, сопряжены не только с лихорадками, высыпаниями и поражением внутренних органов, но и с проявлениями тревожности, тиков, кататонии, OCD-подобного поведения.

- Примеры: CAPS (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes), синдром COPA, повышенная продукция интерферона I типа (интерферонопатии). В этих состояниях антицитокиновая терапия (анакинра, блокаторы IL-1, ингибиторы JAK1/2) может улучшать как соматическое состояние, так и поведение.

3. Хромосомные синдромы и PID:
- Некоторые классические генетические синдромы (DiGeorge [22q11.2 делеция], синдром Дауна [Trisomy 21], синдром Кабуки и др.) сопровождаются иммунными дефектами (гуморальная недостаточность, нарушение Т-клеточного звена) и могут приводить к сложной картине – от инфекций до нейропсихиатрических расстройств.
- В таких случаях, если заметны внезапные ухудшения поведения (тревожность, кататония, ОКР, депрессия) – полезно проверить иммунный профиль (IgG, IgM, защитные антитела, функциональные тесты), так как дополнительное применение IVIG (или антибиотикопрофилактики, или противовоспалительного лечения), кот. способно облегчить психиатрические симптомы.

4. Важность комплексной диагностики:
- Часть пациентов ошибочно получает только психиатрические препараты (нейролептики, антидепрессанты), без иммунологического обследования, что не даёт эффекта или вызывает тяжёлые побочные действия (например, рисперидон в очень высоких дозах у ребёнка с DiGeorge).

- Правильная диагностика PID или связанного аутовоспалительного процесса даёт возможность целевого лечения (IVIG, анакинра, кортикостероиды, анти-IL-1 / анти-IL-6 препараты), что зачастую снижает выраженность нейропсихиатрических симптомов.
 
Разбор клинических кейсов
В докладе Dr. Jyonouchi приводится несколько типичных примеров пациентов с диагностированными врождёнными иммунодефицитами / синдромами, проявляющимися нейропсихиатрическими проблемами. Ниже – краткое описание некоторых из них:

1) Пациент с DiGeorge-синдромом (22q11.2 делеция)
Синдром Ди Джорджи – 8-летний мальчик

• Клиническая картина:
8-летний мальчик с тяжёлым расстройством аутистического спектра (РАС, уровень III) обратился с жалобами на повторяющиеся синопульмональные инфекции и значительные колебания поведения.
Диагноз аутизма был поставлен ещё до 2-летнего возраста, отмечалась тяжёлая задержка речи, ребёнок оставался невербальным.

• Диагностический процесс:
Был направлен к неврологу для оценки на предмет возможного PANS/PANDAS

Первичное обследование выявило:
- Погранично низкий уровень иммуноглобулинов (IgG, IgM),
- Микроделецию 22q11.2 (классическая делеция 3,2 Кб), что подтверждает синдром Ди Джорджи.

• Иммунное лечение и исход:
- Выявлена умеренная Т-лимфопения, начата периодическая терапия внутривенным иммуноглобулином (IVIG).

- Одновременно проводилось постепенное снижение дозировки нейропсихотропных препаратов, что в итоге привело к стабилизации состояния.

- После улучшения иммунного статуса терапия IVIG была прекращена.

- В настоящее время ребёнок получает профилактику азитромицином

2) Подросток с синдромом Дауна, кататонией и тяжёлым ОКР
Down syndrome – 19-year-old Caucasian male

• 19-летний европеоидный мужчина с синдромом Дауна (без сердечных осложнений) обратился в клинику аллергии/иммунологии для оценки и лечения возможного PANS/PANDAS.

• До 15 лет он развивался нормально, затем начал проявлять симптомы тревожности/ОКР через 2–3 недели после выздоровления от респираторной инфекции (Streptococcus Ag положительный, но ранее неоднократно болел стрептококковым фарингитом). Далее наблюдалась постепенная потеря когнитивных функций (письмо, речь и т. д.).

- Неврологическое обследование не выявило патологий (нормальное МРТ и vEEG).

- Аутоиммунный скрининг был отрицательным (нормальный уровень ТТГ и отрицательный тест на целиакию).

- Из-за незначительного повышения титра антител к ДНКазе B ему проводилась терапия внутривенным/внутримышечным пенициллином (IV/IM PCN) в течение года, но улучшений не наблюдалось.

- При поступлении в клинику он выглядел кататоническим, и неврологи заподозрили у него расстройство аутистического спектра (ASD).

(!!!) У пациентов с синдромом Дауна наблюдается снижение функции иммунной системы с возрастом (обычно снижение выработки антител) и повышение риска аутоиммунных заболеваний. В связи с этим его обследовали на предмет иммунодефицита, связанного с синдромом Дауна:
- Диагностирован специфический дефицит антител.
- Начата заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (IVIg).
- Параллельно наблюдалось улучшение когнитивных функций на фоне разрешения ОКР/тревожных симптомов.

• В течение последних 3–4 лет он чувствует себя хорошо, получая терапию IVIg, Лексапро (10 мг/сут) и профилактическую антибиотикотерапию (азитромицин 3 раза в неделю).
+ Down syndrome and the immune system (Синдром Дауна и иммунная система)
• Синдром Дауна включён в список первичных иммунодефицитов (IEIs) ВОЗ.
• У пациентов с синдромом Дауна часто наблюдаются Т-лимфопения и гипоплазия тимуса, что частично объясняется повышенным окислительным стрессом и гиперактивацией сигнального пути TCR/NFAT (эффект генной дозировки).

• С возрастом у пациентов с синдромом Дауна часто наблюдается снижение иммунной функции, обычно выражающееся в постепенной потере уровней пневмококковых антител.

• Пациенты с синдромом Дауна также имеют высокий риск развития аутизма (по разным данным, расстройство аутистического спектра встречается у 16–40% пациентов с синдромом Дауна).

Активаторы MEF2C
• Цель: частично «добавить» MEF2C (включая сохранный аллель) и вернуть транскрипционную активность к норме.
• В Scripps Research Institute (где работает Dr. Lipton) создали высокопроизводительную платформу скрининга на основе репортера люциферазы, идентифицировали несколько соединений («кандидатов»).
• У выбранного кандидата (назван «Compound Y») наблюдалось:
-Удвоение транскрипционной активности MEF2C при очень низких концентрациях (наномоли).
-Сильный эффект нормализации нейронной активности (кальциевая визуализация показала исчезновение патологических вспышек).
• Препарат (и запасные варианты) пока проходят доклиническую оценку, рассматривается возможность проведения клинических испытаний для MEF2C-haploinsufficiency, а возможно и других форм ASD.

 
Клинические и научные перспективы:
1. Комбинированная терапия
-При явном E/I-дисбалансе: NMDA-блокаторы (нитросинапсин, мемантин).
-При доказанной недостаточности MEF2C (или генов его пути): активаторы MEF2C.
-Возможно, у части пациентов ASD эти механизмы пересекаются, поэтому может быть эффективен комплексный подход.

2. Биомаркеры
-Dr. Lipton подчёркивает важность раннего выявления гиперактивации NMDA-рецепторов (МР-спектроскопия глутамата) и недостатка MEF2C (генетические/молекулярные тесты).
-Точные маркеры (например, изменения в E/I-корреляциях на ЭЭГ, уровни глутамата по спектроскопии, экспрессия MEF2C-мишеней) помогают «отсеять» препараты, которые не дают эффекта, и быстрее переходить к эффективным вариантам.

*Положительные результаты по «нитросинапсину» и MEF2C-активаторам в нескольких моделях подтверждают идею о том, что эти препараты влияют на более фундаментальные патофизиологические процессы (E/I-дисбаланс, синаптическая пластичность).

4. Потенциальная польза для нейродегенерации
-По словам dr Lipton, MEF2C при повышенной активности может (в ряде случаев) снижать риск нейродегенерации в пожилом возрасте.
-«Нитросинапсин» или похожие «патологически активированные» (PAA— Pathologically Activated Therapeutics) средства также могут помогать при болезни Альцгеймера, Паркинсона.

 
Основные «take-home messages»:
1. Глутаматные (NMDA) рецепторы — важная мишень при аутизме с гипервозбуждением. Селективные блокаторы «чрезмерной» активности, такие как мемантин и нитросинапсин, могут принести пользу и в ASD, и при нейродегенерации.
2. MEF2C — ключевой транскрипционный фактор, который регулирует множество генов, связанных с развитием мозга; его недостаточность (haploinsufficiency) приводит к аутизм-подобным фенотипам (уменьшение GABA-ергических нейронов, избыток астроглии, судорожная активность).
3. Активаторы MEF2C способны «исправлять» патологии в клеточных/органоидных/мышиных моделях синдрома MEF2C. В перспективе — использование и при других формах ASD, где задействован этот путь.
4. Dr. Lipton планирует клинические исследования:
-Формула мемантина (педиатрическая) для детей с аутизмом (использование МР-спектра глутамата как биомаркера).
-«Нитросинапсин» — вторая фаза испытаний после одобрения FDA (более сильная/селективная замена мемантина).
-MEF2C-активаторы — доклиническая стадия (IPS-органоиды, мыши), в дальнейшем — возможно клинические пробы.

# 3 доклад «NMDA-type Glutamate Receptor Antagonists and MEF2 Transcriptional Activators to Improve ASD/ID Phenotypes» (докладчик: Stuart A. Lipton, MD, PhD, Scripps Research Institute)

1. Введение и личный контекст докладчика

Stuart A. Lipton — невролог, учёный, один из разработчиков ряда одобренных FDA препаратов для нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, Паркинсона).

*Упоминает о своём личном опыте воспитания ребёнка с тяжёлой инвалидностью — это вдохновило его на исследования в области нейропсихиатрических расстройств (включая аутизм).
*Проводит параллели между «уязвимостями» на крайних этапах жизни (старость, нейродегенерация) и ранними нарушениями развития (RAS, ASD): некоторые патофизиологические механизмы (например, дисбаланс возбуждающе-тормозной (E/I) передачи) могут быть сходными.

 
2. Основная идея: дисбаланс «возбуждение–торможение» (E/I) в ASD/ID=РАС и УО)

1. Глутамат как главный возбуждающий медиатор в ЦНС, рецепторы NMDA-типа при избыточной активации могут нарушать нормальную синаптическую пластичность и способствовать нейрональной гиперактивности.

2. Нарушения GABA-ергической (тормозной) системы усугубляют E/I дисбаланс.
Есть предположения, что аутизм (и другие расстройства развития) во многих случаях связаны с повышенной глутаматной передачей или сниженнойГАМК-активностью.

Пример из нейродегенерации:
• В болезни Альцгеймера/Паркинсона также обнаруживаются аномальные уровни глутамата и E/I-дисбаланс (хотя и иного плана).

 
Терапевтический подход №1:

Антагонисты NMDA-рецепторов:

Мемантин (Memantine)
• Известный низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, блокирующий избыточный кальциевый ток.
• Dr. Lipton участвовал в описании механизма действия мемантина и разработке патента.
• Одобрен FDA для лечения болезни Альцгеймера (в более лёгкой форме улучшает когнитивные параметры).
• В ряде доклинических исследований (включая модели аутизма) мемантин «нормализует» E/I-баланс, корректируя гиперактивацию глутаматных каналов.

Улучшенная версия мемантина: «нитросинапсин» (NitroSynapsin)
• Создан на базе молекулы мемантина, но добавлен фрагмент нитрогруппы, позволяющий «прицельно» снижать патологическую (чрезмерную) активность NMDA-рецепторов, не нарушая пластичности.

• Механизм:
-Мемантиновая часть проникает в ионный канал рецептора, блокируя его изнутри.
-Нитрогруппа (через реакцию S-нитрозилирования) дополнительно уменьшает гиперактивацию.
-Это даёт более селективный «патологически активируемый» (pathologically activated) блокирующий эффект, не мешая нормальной физиологической передаче глутамата.

• Преимущества:
-Сильнее/избирательнее мемантина при гиперактивации.
-Потенциально меньше побочных эффектов.

*В модельных системах (мыши с синдромом Ретта, TSC, модели MEF2C-haploinsufficiency и др.) нитросинапсин показал улучшение поведения.
• Скоро планируются клинические испытания (при поддержке небольшой компании YuMedic/Huemanis и др.) с использованием биомаркеров глутамата (MR-спектроскопия).

 
Терапевтический подход №2: Транскрипционный фактор MEF2C

Роль MEF2C в нейрогенезе и аутизме
1. MEF2C — транскрипционный фактор, важный для:
-Созревания и выживания нейронов, формирования синапсов.
-Развития микроглии и В-клеток врождённого иммунитета.

2. Нокаут MEF2C в эксперименте на мышах приводит к «аутистоподобным» фенотипам: нарушения социализации, повторяющееся поведение, тревожность, снижение числа нейронов.

3. MEF2C-haploinsufficiency syndrome(недостаточность одного аллеля) — относительно новая нозология:
-Встречается чаще, чем предполагали (возможно, 1 : 10–30 тысяч).
-Проявляется комплексом ASD/ID (РАС и УО) симптомов, иногда судорогами, неврологическими дефицитами.
-Различные мутации могут по-разному влиять на транскрипционную активность MEF2C.

*Наблюдение клиническое: снижение GABA-ергических нейронов, повышение процента астроглии, дисбаланс в кальциевой активности (гиперактивность)
-> Доказана нехватка (примерно вдвое) активности MEF2C и, как следствие, уменьшение экспрессии ряда ключевых генов, участвующих в синаптической пластичности и развитии.

Помните, мы готовим Программу Клинического Мастерства (мини-курс)? Это один из мастер-классов Кирилла Александровича, разбор клинического случая на 3 часа 20 мин ( на фото первый слайд). Таких разборов будет несколько, все точные темы опишу позже.
А завтра продолжу здесь с конспектами докладов🤍

Радевич Лиза // Academy of Medical Biochemistry pinned «Дорогие коллеги и друзья, Мы открываем предзапись на совместную Программу Клинического мастерства (мини-курс) с доктором Шляпниковым КА (невролог, иммунолог) https://radevich.com/preentry Из короткого предисловия: в мае 2024 я ездила к нему в клинику на…»

Вижу ваши запросы, значит завтра продолжим❤️
По теме первого доклада и применения DBS, его применяют и при гиперкинетических формах ДЦП, и при Паркинсоне, и при фарм резистентной эпилепсии. Ниже ссылка на нейрохирурга, который проводит такие операции (не реклама, мы лично не знакомы, просто видела чудесные результаты его пациентов). https://www.instagram.com/reel/DBvjrlrohf7/?igsh=aXlheDY5cDJ2bjVl

И вот при БП стимуляция: https://www.instagram.com/reel/C0t8BDFC2Ak/?igsh=MTZrZjM0eGxiZjhjdA==

Друзья, продолжать? Или сложно и неинтересно? Дайте обратную связь нужны ли вам мои конспекты этих докладов🙌🏼