Радевич Лиза // Academy of Medical Biochemistry

Возможные механизмы:

• Повышенная экспрессия ACE в ответ на прогрессирующий нейродегенеративный процесс.
• Увеличенное высвобождение ACE из клеточных мембран в ЦНС, что может быть связано с лечением или нейровоспалением.

Основной вывод:
- У пациентов с хронической шизофренией уровень ACE в спинномозговой жидкости повышен и коррелирует с длительностью заболевания, что может указывать на его роль в нейродегенеративных и воспалительных процессах.


5) inhibitors impact cognitive decline in early stages of Alzheimer’s disease? An overview of research evidence in the elderly patient population” (Journal of Postgraduate Medicine, 2016)

- Исследования показали, что у пожилых пациентов, получавших центрально активные ингибиторы ACE (ACE-Is), наблюдалось замедление когнитивного снижения.

- Центрально активные ACE-Is (каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл) проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают антивоспалительное действие в мозге, что может улучшать когнитивные функции.

- Нецентральные ACE-Is (беназеприл, эналаприл, моэксиприл, хинаприл) в основном работают за счёт снижения артериального давления и не оказывают значительного влияния на когнитивные функции.

Возможные механизмы влияния ACE-Is на когнитивное здоровье:
• Снижение нейровоспаления (ACE-Is уменьшают хроническое воспаление в головном мозге, которое связано с AD).
• Регуляция мозгового кровотока (мозговая ренин-ангиотензиновая система влияет на сосудистую функцию и когнитивные процессы).
• Модуляция ангиотензиновых рецепторов (тип 1 – отрицательное влияние: вазоконстрикция, воспаление, нейродегенерация; тип 2 – положительное влияние: вазодилатация, нейропротекция, снижение воспаления).

Итог:
Центрально активные ингибиторы ACE могут замедлять когнитивное снижение у пожилых людей, особенно на ранних стадиях болезни Альцгеймера, за счёт нейропротекции, противовоспалительных эффектов и улучшения мозгового кровообращения.

То есть мы видим, что ACE играет значительную роль в нейровоспалении, аутоиммунных процессах ЦНС, шизофрении, аутизме и когнитивных расстройствах.

Ингибиторы ACE могут обладать нейропротекторными свойствами, но их эффект зависит от типа препарата (центрально активные vs. нецентральные) и механизма действия. Натуральные ингибиторы сегодня опишу👌🏻

Предыдущий доклад по мышкам и каптоприлу (каптоприл модулирует микроглию мозга и снижает нейровоспаление) еще раз намекнул на то, что у ингибиторов АПФ точно есть некая связь с уменьшением нейровоспаления и модуляцией иммунного ответа. Но какая связь? И какие из ингибиторов АПФ могут быть безопасными= натуральными и действительно явно положительно влиять и на иммунный ответ, и на симптомы нейро/психо расстройств, и даже при РС?
Давайте разберемся, проанализируем несколько статей и расставим здесь точки над «i»

1) Genetic Variants of Angiotensin-Converting Enzyme Are Linked to Autism: A Case-Control Study” (PLOS ONE, 2016)

Выводы про нейро и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент - он же ACE):

- Исследование выявило значимую связь между полиморфизмами ACE и аутизмом {помните тот самый АСЕ, который играл роль в том, как отразится на нас ковид}

- Важность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в когнитивных и поведенческих функциях подтверждается взаимодействием ангиотензина II (Ang II) с нейромедиаторами ЦНС, особенно дофамином.

2) Blocking angiotensin-converting enzyme induces potent regulatory T cells and modulates TH1- and TH17-mediated autoimmunity” (PNAS, 2009)


Выводы про нейро и АПФ:

- Ренин-ангиотензиновая система играет ключевую роль не только в регуляции артериального давления, но и в аутоиммунных процессах, включая рассеянный склероз (MS).
- У пациентов с MS было обнаружено повышение активности ренин-ангиотензиновой системы в мозговых поражениях.

- Рецептор ангиотензина II типа 1 (AT1R) индуцируется в CD4+ T-клетках и моноцитах во время нейровоспаления.

- Блокада ангиотензина II (AII) с помощью ингибиторов ACE или антагонистов AT1R подавляет аутоиммунный ответ за счёт снижения активности TH1 и TH17 клеток.

- Это приводит к увеличению количества регуляторных T-клеток (CD4+FoxP3+ Treg), что снижает воспаление и защищает нейроны.

- Терапия ингибиторами ACE способна обратить паралич при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (модель MS)

- Ингибиторы ACE могут играть нейропротекторную роль в аутоиммунных заболеваниях ЦНС (например, рассеянном склерозе), подавляя воспаление через регуляторные T-клетки.


3) Angiotensin converting enzyme activity is positively associated with IL-17a levels in patients with schizophrenia” (Psychiatry Research, 2015)

Выводы про шизофрению и АПФ (ангиотензин-превращающий фермент, ACE):

- В исследовании изучалась связь между активностью ACE и уровнем IL-17a у пациентов с шизофренией.

- Выявлена положительная корреляция между активностью ACE и уровнем IL-17a в плазме крови пациентов.

- IL-17a — ключевой цитокин, связанный с воспалением и аутоиммунными реакциями, его высокая активность наблюдается при шизофрении и других нейровоспалительных расстройствах.

- Повышенная активность ACE может способствовать нейровоспалению, увеличивая уровень IL-17a, что в свою очередь влияет на когнитивные функции и психиатрические симптомы.

- Данные подтверждают гипотезу, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) участвует в патогенезе шизофрении через иммуновоспалительные механизмы.

- Гиперактивность ACE может способствовать нейровоспалению и психиатрическим расстройствам (например, шизофрении) за счёт повышения IL-17a. Это подтверждает потенциал ингибиторов ACE как возможной терапии для модуляции воспалительных процессов в ЦНС.

4) Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme (ACE) correlates with length of illness in schizophrenia” (Schizophrenia Research, 2000)

Выводы про шизофрению и АПФ:

- Уровень ACE в спинномозговой жидкости (CSF) коррелировал с продолжительностью шизофрении

- Также наблюдалась связь между уровнем CSF (ликвор) ACE и продолжительностью текущего психотического эпизода, а также длительностью госпитализации.

- Интересно, что уровень ACE в сыворотке крови не коррелировал с клиническими параметрами, указывая на локальные изменения ACE в центральной нервной системе (ЦНС).

- Повышенный уровень ACE в CSF был особенно выражен у пациентов с хронической шизофренией и малым количеством позитивных симптомов.

 
#7 конспект доклада «Ингибитор АПФ снижает активацию микроглии и улучшает поведение на мышиной модели РАС» Lior Brimberg, PhD 

• Ингибитор АПФ каптоприл (CAP) снижает реактивность микроглии и улучшает социальное поведение на мышиной модели РАС.

• Роль иммунной системы в развитии РАС недостаточно изучена, но антитела матери (maternal antibodies) могут быть значимым фактором риска.
 
Роль материнских антител в аутизме

Материнские антитела класса IGG начинают проникать через плаценту во втором триместре беременности.

• У 10,5% матерей детей с РАС выявлена повышенная реактивность IgG к антигенам мозга (по сравнению с 2,6% у женщин без детей с РАС).

• Антитела проникают в мозг плода, так как гематоэнцефалический барьер ещё не полностью сформирован.

• В исследованиях Judy Vander Water, Paul Ashwood и других выявлена сильная связь между материнскими антителами и диагнозом РАС у ребёнка.
 
Ключевой белок: CASPR2 (CNTNAP2)

Антитела связываются с CASPR2 – белком, кодируемым геном CNTNAP2, который является фактором риска аутизма.

• CASPR2 важен для:

• Развития нейронов и синаптической пластичности.

• Стабилизации дендритов и их разветвлённости.

• Функции тормозных (GABA) и возбуждающих (глутаматных) нейронов.

• Делеция CASPR2 у мышей приводит к фенотипу, схожему с аутизмом:

• Снижение социальной активности.
• Повышенное повторяющееся поведение.
• Изменения в морфологии мозга.
 
Гипотеза: можно ли подавить микроглию и улучшить поведение?

• Микроглия регулирует развитие нейронных цепейи может усиливать или подавлять воспаление.

• Гипотеза: если уменьшить реактивность микроглии, можно уменьшить аутистоподобные симптомы.

• Выбран препарат каптоприл (CAP, ингибитор АПФ), так как он:
- Подавляет микроглиальную активацию в моделях нейропсихиатрической волчанки.
- Улучшает когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера.
- Снижает воспаление через влияние на ангиотензин II и брадикинин.
 
Фармакологическое подавление микроглии каптоприлом (CAP)

• Модель эксперимента:

Мыши были иммунизированы CASPR2 перед беременностью.
- На 3-й неделе жизни потомству вводили каптоприл в низких дозах (в 10 раз меньше гипотензивной дозы).

• Результаты:
- Снижение реактивности микроглии.
- Улучшение разветвлённости дендритов в CA1 гиппокампа.
- Рост плотности синапсов и нейрональных связей.
- Восстановление социальной мотивации (в тесте на социальное взаимодействие).
 
Контрольный эксперимент (барьер гематоэнцефалического барьера)
Использовали эналаприл – ингибитор АПФ, не проникающий в мозг.

• Результат:

- Эналаприл НЕ оказал эффекта, в отличие от каптоприла.
- Подтверждает, что улучшение связано с эффектом на микроглию в мозге.

 
Заключение и клинические перспективы
1. Антитела к CASPR2 могут быть фактором риска аутизма, вызывая изменения в развитии мозга плода.
2. Активация микроглии приводит к нейровоспалению, снижению синаптической плотности и социальному дефициту.
3. Подавление микроглии каптоприлом уменьшает аутистоподобное поведение у мышей.
4. Эффект обусловлен именно воздействием на микроглию, так как эналаприл (не проникающий в мозг) не дал таких результатов.

Будущее исследований:
• Глубокий анализ молекулярных механизмовподавления микроглии.
• Изучение других препаратов, модулирующих микроглиальную активность.
• Перспективы клинических испытаний ингибиторов АПФ для терапии аутизма.

 
“Take-home message”
✅ Материнские антитела к CASPR2 могут влиять на развитие мозга и способствовать РАС. ✅ Микроглия играет центральную роль в этих процессах. ✅ Ингибиторы АПФ (каптоприл) подавляют микроглию и уменьшают аутистоподобные симптомы у мышей. ✅ Это открывает перспективы для терапии аутизма через модуляцию микроглии.
 
*От себя добавлю, что есть интересные натуральные нутрицевтики- ингибиторы АПФ, завтра напишу о них подробнее. Эта тема действительно интересна в контексте многих нейро/психо- расстройств/заболеваний.

‼️И даже учитывая все вышесказанное, даже если общий уровень кальция в крови нормальный или даже пониженный, нейроны могут испытывать локальный избыток Ca²⁺, связанный с нарушенной регуляцией его притока и оттока.

Как раз основной проблемой при аутизме и неврологических расстройствах является дисбаланс работы Ca²⁺-каналов и механизмов его утилизации, а не просто повышенный уровень кальция в крови.

Увидеть в анализах крови нарушения кальциевого обмена- это скорее удача, чем рутина.

Каналопатии- это правда отдельный мир, в котором лучше разбираться уже имея результат ген теста с опрелеленной мутацией на руках- тогда мы поймём это нарушение натрий-кальциевого обменника, дисфункция насоса, гиперактивация кальциевых каналов или что-то еще.