В 1884 году Фрейд прочёл об опытах некоего немецкого военного врача с новым препаратом — кокаином. В научных работах фигурировали заявления о том, что данное вещество способно повысить выносливость и значительно снизить утомляемость. Фрейд крайне заинтересовался прочитанным и решил провести ряд опытов на себе. Первое упоминание данного вещества учёным датировано 21 апреля 1884 года — в одном из писем Фрейд отмечал: «Я раздобыл немного кокаина и попробую испытать его воздействие, применив в случаях сердечных заболеваний, а также нервного истощения, в особенности при ужасном состоянии отвыкания от морфия». Действие кокаина произвело на учёного сильнейшее впечатление, препарат был охарактеризован им как эффективный анальгетик, дающий возможность проводить сложнейшие хирургические операции; восторженная статья о веществе вышла из-под пера Фрейда в 1884 году и получила название «О коке». Долгое время учёный использовал кокаин как обезболивающее средство, употребляя его самостоятельно и выписывая своей невесте Марте. Восхищённый «волшебными» свойствами кокаина Фрейд настоял на его использовании своим другом Эрнстом Флейшлем фон Марксовом, который был болен тяжёлым инфекционным заболеванием, перенёс ампутацию пальца и страдал сильнейшими головными болями (и к тому же страдал от морфиновой зависимости). В качестве лекарства от злоупотребления морфием Фрейд и посоветовал другу использовать кокаин. Желаемого результата достичь так и не удалось — фон Марксов впоследствии быстро пристрастился к новому веществу, и у него начались частые приступы, схожие с белой горячкой, сопровождавшиеся страшнейшими болями и галлюцинациями. В это же время со всех концов Европы начали поступать сообщения об отравлениях кокаином и привыкании к нему, о плачевных последствиях его употребления].
Однако энтузиазм Фрейда не уменьшался — он исследовал кокаин как анестезирующее средство при различных хирургических операциях. Итогом работы учёного стала объёмная публикация в «Центральном журнале общей терапии» о кокаине, в которой Фрейд изложил историю употребления листьев коки южноамериканскими индейцами, описал историю проникновения растения в Европу и подробно изложил результаты собственных наблюдений за эффектом, производимым употреблением кокаина. Весной 1885 года учёный прочёл лекцию, посвящённую данному веществу, в которой признал возможные негативные последствия от его употребления, но при этом отметил, что не наблюдал никаких случаев привыкания (это происходило до ухудшения состояния фон Марксова). Фрейд закончил лекцию словами: «Я, не колеблясь, советую применять кокаин в подкожных инъекциях по 0,3—0,5 грамма, не беспокоясь о его накапливании в организме». Критика не заставила себя ждать — уже в июне появились первые крупные работы, осуждающие позицию Фрейда и доказывающие её несостоятельность. Научная полемика относительно целесообразности применения кокаина продолжалась вплоть до 1887 года. В этот период Фрейд опубликовал ещё несколько работ — «К вопросу об изучении действия кокаина» (1885), «Об общем воздействии кокаина» (1885), «Кокаиномания и кокаинофобия» (1887).
К началу 1887 года наука окончательно развенчала последние мифы о кокаине — он «был публично осуждён как одно из бедствий человечества, наряду с опиумом и алкоголем». Фрейд, к тому моменту уже кокаинозависимый, вплоть до 1900 года страдал от головных болей, сердечных приступов и частых кровотечений из носа. Примечательно, что разрушительное воздействие опасного вещества Фрейд не только испытал на себе, но и невольно (поскольку на тот момент пагубность кокаинизма ещё не была доказана) распространил на многих знакомых. Этот факт его биографии Э. Джонс упорно скрывал и предпочитал не освещать, однако данная информация стала достоверно известна из опубликованных писем, в которых Джонс утверждал: «До того, как опасность наркотиков была определена, Фрейд уже представлял социальную угрозу, так как он толкал всех, кого знал, принимать кокаин»
