как они растут /

#rastbook Подборка популярных книг по истории Human Genome Project https://www.quora.com/What-is-the-most-authoritative-book-about-the-Human-Genome-Project , где скачивать книги писал здесь: https://t.me/rastut/543

У меня тут Крейг Вентер красиво лёг в яблоках, в копилку действительно хорошего научпопа #rastbook

История геномики, где сюжет строится вокруг противостояния международной программы Human Genome Project с частной компанией Celera. Последнюю в 1998 создали чуваки из Perkin-Elmer (сейчас Applera) специально для секвенирования генома человека, возглавил проект скандально известный Крейг Вентер. Планировалось всё сделать в течение 3 лет за $300млн, в противовес государственной программе по расшифровке, которую запустили ещё в 1990 с невообразимым бюджетом $3млрд (плоти нологи 👊🏼) и к 1998 году было завершено лишь около 3% от всего кода))) Вентер всех, естественно, бесил, выдавая что-то вроде: «вот мы человека отсеквенируем сейчас быстро, а вы можете пока за мышь взяться». на тот момент он уже использовал shotgun sequencing для полногеномного секвенирования гемофильной палочки. При этом шотган считался неприемлемым для больших геномов, типа человека. Доходило до абсурдного, например, когда Вентер доказывал академическому сообществу возможность алгоритма для полногеномной сборки шотгана и приводил уравнение Ландера-Уотермана, один из слушателей закричал тип «Ну как можно быть таким упёртым, чушь, уж я то должен знать, наверное. я Ландер, вообще-то!»))0)) .

В итоге, правда, всё получилось, для Вентера это было такой авантюрой и отличным шансом срубить бабла, а потом в 2000 Клинтон поддержал запрет патентования генов и Селера за два дня потеряла $6млрд))0)))

И вот ещё жутко милая картинка из введения в операторы булевой логики на NLM https://www.nlm.nih.gov/bsd/disted/pubmedtutorial/020_350.html

Чем тщательней поиск, тем криповей это представление выглядит в тексте статей, как вам примерчик? (взято из Prognostic value of stromal decorin expression in patients with breast cancer: a meta-analysis http://jtd.amegroups.com/article/view/5757/html )

SURROGATE NOT MOTHER$

Если вы уже смотрели видосики по метаанализу, которые я кидал в #metarastut , то знаете, что систематический обзор от несистематического отличает наличие чёткого протокола, по которому можно этот обзор воспроизвести. То есть весь процесс поиска и обработки данных при должном упорстве можно повторить и посмотреть: окажутся ли результаты такими же. То есть репликация — краеугольный камень, ага.

Самое нудное в метаанализе — это корректно собрать данные. Трудность даже не в том, что, как правило, результаты доступных исследований представлены до неприличия избирательно, есть куча неопубликованных материалов, закрытых баз, неизбежно потребуется кому-то невзаимно писать, запрашивая IPD и тп.
А в том, что даже если просто осуществлять поиск в пабмеде, нужно его осуществить в воспроизводимой форме.
На самом деле любой поиск, претендующий на корректные результаты, требует advanced навыков. У Триши Гринхальх в книге «основы доказательной медицины» этому посвящена целая глава (вторая). С ней очень полезно познакомиться. Как минимум, для многих станет открытием то, что «священный» пабмед — исходно лишь бесплатный поисковый механизм от национальной медицинской библиотеки (NLM) по базе данных Medline. То есть это просто поисковик по разносортной, разнокачественной информации, к которой хоть как-то применимо слово ‘медицина’ (у Петра Талантова недавно был очень смешной пост об этом http://bit.ly/2L3QdrS )

Ещё у Триши в той самой второй главе проскальзывает, как раньше искали литературу: типа в гигантских библиотеках, что это требовало особого опыта и навыков, и как на вес золота ценилась профессия библиотекарей, с которыми консультировались насчёт стратегии поиска. Сегодня всё во много раз усовершенствовано, хотя основной принцип “продвинутого” поиска остался неизменным: использование операторов булевой логики, суффиксов, знаков (вроде $, для поиска всех слов с таким же корнем, если вы затрудняетесь назвать конкретное) и просто фильтров.

Это, знаете, так же, как с гуглом. Можно всю жизнь гуглить что-то и находить совершенно не то, не зная что существуют достаточно простые (в то же время гениальные) инструменты поиска http://bit.ly/2FnjIRS
Снова в той же второй главе у Триши есть замечательный пример, как она искала исследования по клинфарме о суррогатных точках, и в ответ на «суррогатные» неизбежно всплывало какое-то невероятное количество инфы про суррогатное материнство. И у кого-то это мучение продолжалось бы вечно, но Триша сделала следующую гениальную штуку — поставила оператор not перед mother$.

Поэтому, если заморочиться, можно стать продвинутым сёчером даже в обычной жизни (хотя зачастую всё-таки проще, быстрее и эффективнее — «тупо вбить»).
В метаанализе эта участь неизбежна, потому что иначе данные будут собраны некорректно, а ещё вы не сможете представить стратегию поиска в воспроизводимом виде.

На рисунке с ладошками изображены энантиомеры кетамина как свободного основания S(-) и R(+). Можно заметить несовпадение с картинкой S(+) и R(-). Дело в том что в форме гидрохлорида у энантиомеров кетамина меняется оптическая активность в противоположную сторону https://commons.m.wikimedia.org/wiki/File:Ketamine-free-base-enantiomers%27-conformations-2D-skeletal.png

Я же во всю эту историю с энантиомерами ввязался исключительно из-за кетамина. Потому что для него это актуальный момент.
Кетамин используется в анестезиологии с 1966 года. Позже был получен s-кетамин, свойства которого долго изучали и насобирали много данных, что он обладает меньшим психомиметическим действием, имеет в два раза более выраженный анальгетический эффект и даёт меньшее количество побочных эффектов, таких как апатия, головокружения, когнитивные нарушения. Поэтому в анестезиологической практике на сегодня предпочтение отдают S-кетамину, но также на рынке есть рацемический кетамин (смесь 1:1 R+S энантиомеров кетамина).

Я уже писал, учитывая «кетаминовый хайп» вокруг депрессий, сейчас есть путаница насчёт антидепрессантного действия разных форм. Подробнее об этом в статье «Does Chirality Matter?» http://bit.ly/2Xx4nIV , которая не даёт каких-то ответов, но делает неплохой обзор (вообще, советую найти полный цикл из шести статей про кетамин и депрессии этого индийского психиатра).

До недавнего времени говорили только о преимуществах s-формы, так как она имеет больший аффинитет к NMDAR, Janssen выпустил эскетаминовый спрей, но вот речь заходит про антидепрессантный механизм действия и всплывает куча противоречивых данных, что он, механизм, может быть вовсе и не связан с NMDA рецепторами, что всё дело в метаболите 2R,6R-гидроксиноркетамине, действующем на AMPA-рецепторы, у которого вообще не был обнаружен аффинитет к NMDAR. Впрочем, я уже писал об этом здесь: https://t.me/rastut/531

Несмотря на столь противоречивые данные, до сих пор нет ни одного прямого сравнения двух доступных форм (рацемический кетамин и s-кетамин) в психиатрической практике.

#metarastut

ПРО ЭНАНТИОМЕРЫ

Пожалуй, тема из захватывающих в фарме. Например, вещество — одно, строение молекул одинаковое, структурная формула одна и та же, но атомы в пространстве расположены по-разному. Это то, что называется стереоизомерией. Есть разные виды стереоизомеров. Когда одна молекула в пространстве представляет собой зеркальное отражение другой молекулы — они называются энантиомерами.
На Ноже есть текст об этом https://knife.media/twin-molecules/ с разбором и крутыми примерами (от автора канала @smallpharm, который я читаю и всем советую)

Когда надо вкратце объяснять что такое энантиомеры, часто приводят пример с ладошками. Вот ваша правая рука — одна молекула. Левая — её энантиомер. А дальше ладошки вверх и пробуем наложить друг на друга. Не сойдутся, ага. Захватывающая часть начинается, когда пары энантиомеров могут обладать разными свойствами. В контексте лекарств — это в первую очередь разная биологическая активность.
В твиттере недавно одна профессор искала красочные примеры, такие, чтоб один из энантиомеров был прям токсичный-токсичный для человека, в отличии от второго. Интересный тред получился https://twitter.com/MichelleFrancl/status/1120408161125654528

Там же всплывает любопытная история про трагическую смерть путешественника Кристофера Маккэндлесса, предположительно, от непротеиногенной аминокислоты L-канаванина, в большом количестве содержащейся в Hedysarum alpinum (съедобный дикий картофель)
http://bit.ly/2x0WBYP
Правда, неясно, насколько в этом случае токсичность зависит именно от стереоизомерии.

Среди известных групп препаратов, для которых характерна оптическая изомерия: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ряд снотворных, некоторые бензодиазепины. Например, есть такой антидепрессант эсциталопрам, который является s-энантиомером циталопрама. При этом мощность s-формы в отношении блокады реаптейка серотонина в 100 раз превосходит мощность его R-стереоизомера, не обладающего терапевтической активностью. Ещё один хороший обзор про хиральность и разные биологические свойства «зеркальных»-молекул прикрепляю ниже.
#metarastut

Забыл написать, что если вы знаете ещё крутые книги/видео подобного рода (с интересными штуками про открытие и разработку лекарств) расскажите мне @katuninx
Или скидывайте в комменты к посту вк https://vk.com/wall-121012486_4589

Спасибо!! 🙏🏼

Из очаровательных иллюстраций книги “The drug book from Arsenic to Xanax 250 milestones in the history of drugs” #rastbook

ОТ МЫШЬЯКА ДО КСАНАКСА

В дополнение к недавнему шок-посту о том, как статины оказались антибиотиками, хочу поделиться некоторыми книгами про историю открытия-создания разных лекарств, без которых сегодня сложно представить современную медицину. Находил в разное время случайно, читал лишь отрывками (хз когда всё успеть). Но из того, что успел, считаю, книжки крутые, «осилить» надо. Сейчас лето, возможно, для кого-то будет кстати:
(где скачивать литературу без проблем писал здесь: https://t.me/rastut/543 , забыл пометить хэштегом тогда #rastbook )

1. «Великие лекарства. В борьбе за жизнь» (под ред. Дорофеева В.Ю.) , в легальном свободном доступе она есть на issuu http://bit.ly/2WuQLNG
Язык изложения не очень (простоватенько, мягко скажем), но в целом можно много полезного извлечь.
Наткнулся на неё, когда писал про сагу с аморфными дженериками аторвостатина https://t.me/rastut/491
(ну про то, как многие компании в мире пытались воспроизвести кристаллическую решётку оригинального препарата, чтобы нелегально его копировать, но заканчивалось не очень, тип хотели условный углерод в виде алмаза, а на выходе сажа получалась).

2. «Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир»
(оригинал Napoleon's Buttons: How 17 Molecules Changed History, Penny Le Couteur )
Узнал про неё, когда искал инфу про создание первого антибактериального средства, та самая история про девочку Хильдергарду, у которой был сепсис и отец в отчаянии решил вводить ей внутривенно красный краситель, который выкрал из лаборатории. Говорят, девочка стала реально красная))) Кажется, неплохой тизер. Теперь можете читать, чем закончилось и что за препарат в итоге получился. Хотя в целом книга не только про лекарства, там и про гемоглобин, гормоны, резину, красители, и как многие, казалось бы, совершенно разные вещества друг с другом так или иначе неожиданно связаны (как минимум, в историческом аспекте).

3. И последнее — это такое... больше из разряда подарочных изданий, называется “The drug book from Arsenic to Xanax 250 milestones in the history of drugs”. Мини-энциклопедия по истории лекарств. От мышьяка до Ксанакса.
Можно просто листать и смотреть увлекательные картинки.
Есть настолько замечательные иллюстрации, оставлю здесь, лучше один раз увидеть:

просто оставлю здесь. во-первых, @dnahealth один из любимых каналов (не знаю, почему ДНК, наверное, в честь ДНК) и Малер, особенно симфонии 5 и 8, занимает значимое место в моей жизни. Видео в целом — презентация книги "Why Mahler?: How One Man and Ten Symphonies Changed Our World" и речь во фрагменте идёт про Первую симфонию, в идее которой лежит своего рода протест, привлечение внимания к высокой младенческой смертности того времени. Сам Малер вырос в семье, где из двенадцати детей умерло пятеро. «Мертвые дети» появляются во многих сочинениях композитора (такая озабоченность очень пугала его суеверную жену Альму)

Если вы хотите понять Первую симфонию Малера (если не хотите, отписывайтесь нахрен), вы должны знать контекст младенческой смертности в ту эпоху. As told by Norman Lebrecht. (23:09)

https://youtu.be/wmdmK6N0uSA?t=1389