Кружок Пейпеца

Ополаскиватели для рта с клоназепамом сражаются в эффективности с ополаскивателем с амитриптиллином или габапентином

Синдром горящего рта полиэтиологичен, кто-то пытается оттипировать боль по динамике и связать с определёнными причинами, кто-то пробует объяснить его происхождение нестабильностью продольной связки в области шеи, кто-то ГЭРБом, но клоназепам работает в любой ситуации вне зависимости от психиатрической коморбидности.

Бензодиазепиновый обезбол

Собственно говоря об обезболивающем потенциале много было написано в фундаментальных нейробиологических работах, однако, как я поняла, в реальности достигнуть необходимой степени активации нужных субъединиц ГАМКа рецептора не представляется возможным без выраженных побочных эффектов, вплоть до коматозного состояния. Такова реальность текущих бензов. Однако, есть несколько ситуаций при которых можно достигнуть значимого обезболивающего эффекта и миновать седации и прочих ПЭ.

Первый случай. Существует необычная формуляция клоназепама в виде топического раствора для лечения редкого болевого состояния - синдрома горящего рта (Burning Mouth Syndrome). Состояние при котором без видимых объективных признаков повреждения ротовой полости возникает, с различной кинетикой и динамикой болевого синдрома, ощущение жжения во рту высокой интенсивности. Клоназепам эффективен в очень низких дозах, около 0,1 мг на один горящий рот.

Второй случай. В 5 издании Acute Pain Management: Scientific Evidence описано применение мидазолама в качестве адъюванта с местными анестетиками (бупивакаин) при интратекальной анестезии, что позволяет усилить и продлить аналгезию и снизить постоперативную тошноту и рвоту (Level I). Доза от 1 до 2 мг считается эффективной. При этом по мнению мета-анализов седация минимальная и отсутствуют кардио-респираторные побочные эффекты.

На самом деле, при должном подходе можно было бы создать обезбол без выраженных побочных эффектов, воздействующих на ГАМКергическую систему. Сейчас в этом направлении двигаются американцы и у них получается что-то типа а1-субъединица-селективных ПАМ по ГАМКа, типа тех же имидазобензодиазепинов, но об этом как-нибудь в другой раз.

Чужой среди своих: антипсихотик из класса агонистов 5HT2A

Многие перечитали название и подумали, что это ошибка и такого быть не может, но все дело в сигнальных путях и как мы будем обзывать лиганд. Термин агонист-антагонист может быть вытащен из гроба старых книжек по фармакологии и как мумия зашагать с новой силой. Обсосав структурный каркас NBOMe со всех сторон, наткнулись на нужные центры, которые ответственны за селективность в отношении b-аррестинового сигналлинга и путем нехитрых махинаций довели дело до смещенного агониста, который бы не активировал G-связанный путь. Получили пимавансерино-подобный NBOMe, который сам не вызывал тряску головы у мышей, да и еще мог ее блокировать на фоне введения DOI, название которому 25N-N1-Nap и другие производные с крупными заместителями. При этом активация Gq-пути коррелирует с психоделическим эффектом, что позволяет нам прикинуть у какого соединения самый большой потенциал потолка психоделического эффекта. Что бы это не значило и как бы это не соотносилось с диапазоном доз. Порог активации, необходимый для психоделического эффекта, оказался 70 % от максимума по Gq-пути, где 5-HT - это 100%.
Ref

На картинке – стул для вибрационной терапии паркисонизма, предложенный Шарко. Шарко заметил, что после длительных поездок в каретах тремор пациентов заметно снижается, и разработал стул, имитирующий тряску в карете. По мысли Шарко, пациентам предлагалось ежедневно по полчаса проводить на трясущемся стуле с целью облегчить симптомы.

Недавно исследователи буквально встряхнули вековую пыль с инновационной терапии Шарко и решили проверить, есть ли от нее какой-нибудь научно обоснованный эффект, используя современное оборудование. Оказалось, что некоторые (незначительные) улучшения состояния пациентов можно списать разве что на эффект плацебо.

Каннабис и Паркинсон

Ну и последнее пока на тему эндоканнабиноидов: похоже, что они помогают поддерживать баланс возбуждения-торможения внутри базальных ганглиев – то есть ровно то, что ломается, например, при болезни Паркинсона.

Хотя наше понимание мозговых поломок у паркинсоников далеко от идеального, уже ясно, что все упирается в моторный контроль, который происходит бессознательно, и задействует подкорковые структуры головного мозга. Немного упрощая, можно сказать, что не только психологическая мотивация, но и мотивация к движению (то есть физическая способность шевелиться) завязана на дофамине и без него перестает работать, как надо.

статуэтка на фото отображает типичную позу при болезни Паркинсона

Одна из проблем с движениями в том, что их слишком много, и все они задействуют ограниченный набор мышц: например, мы стоим, ходим, танцуем, подпрыгиваем, закидываем ногу на ногу, пользуясь одними и теми же мышцами ног. Чтобы сделать с ногами что-то осмысленное, а не просто судорожно дрыгать конечностями в разные стороны, необходимо тщательно координировать сокращение и расслабление всех нужных мышц – и по силе, и по таймингу. Мы особенно не задумываемся, когда и как сокращаются отдельные мышцы: мы просто решаем, что будем делать, а дальше происходит «магия»: скрытые от нашего внимания механизмы сами приводят в движение мускулатуру, регулируя силу, скорость, начало и конец сокращения и расслабления десятков больших и малых мышц.

Чтобы все прошло гладко и без сюрпризов, важно не просто запустить конкретную двигательную программу, но и остановить все конкурирующие: мы не можем одновременно тянуть руку и к столу, и к лицу, не можем одновременно махать ладонью, сжимать стакан и показывать кистью знаки разной степени приличия - приходится выбирать что-то одно. Вот примерно этим и занимаются базальные ганглии: незаметно для нас они пропускают на «исполнение» одну двигательную программу и блокируют все остальные, которые там хранятся и готовы к использованию, когда понадобится. Считается, что для этого внутри базальных ганглиев есть два параллельных «контура» (прямой и непрямой пути): один (прямой) помогает выбрать и запустить нужное движение, пока второй (непрямой) останавливает все остальные возможные действия. Пока все работает в балансе, мы этого даже не замечаем. Но бывает, когда баланс нарушается - и тогда возникают гипокинетические и гиперкинетические двигательные расстройства**.

Паркинсонизм – гипокинетическое расстройство. Другими словами, движения становится меньше, чем в норме: пациенты с паркинсонизмом не могут начать двигаться, когда хотят, а если невероятными усилиями сдвигают себя с места, то еле семенят, едва перебирая ногами, вместо того, чтобы быстро и свободно шагать. Так происходит потому, что в обоих контурах не хватает дофамина: он как бы делает «затворы» в нашей подкорковой системе не такими тугими, помогая запускать нужное действие и не слишком пережимать блокирующие механизмы. Если дофаминовые нейроны умирают и дофамина недостаточно, то затворы излишне «пережимают» все движения – даже те, которые человек хотел бы сделать прямо сейчас.

После этого длинного отступления можно вернуться обратно к эндоканнабиноидам. Рецепторы к ним есть и в базальных ганглиях, здесь они тоже помогают «ослабить» сигналы, передаваемые нейронами – в том числе и в непрямом пути, блокирующем движения. Таким образом эндоканнабиноиды могут помочь чуть разжать «хватку» непрямого пути и облегчить состояние пациента, пытающегося преодолеть сопротивление невидимого механизма и совершить необходимое действие.
Видимо, поэтому при болезни Паркинсона некоторым пациентам помогает употребление каннабиса или его производных (конечно,со своими специфическими – совсем непохожими на леводопу – побочками)

Эта (упрощенная )схема поможет составить впечатление о сложности системы базальных ганглиев. Поломки в ней могут приводить к болезни Паркинсона и гиперкинетическим расстройствам** – ученые до сих пор исследуют, как именно это происходит

Это ровно то, чем я занимаюсь профессионально:) Я изо всех сил старалась объяснить все максимально доступно и без лишних нейробиологических подробностей (чем больше ты знаешь о каком-то предмете, тем сложнее говорить об этом просто). Надеюсь, получилось

** гиперкинетические расстройства - это когда человек, наоборот, не может остановить нежелательные движения. Вариант такого расстройства, хорошо известный из истории - пляска святого Вита, когда люди не могли остановиться, совершая хаотичные непроизвольные взмахи руками и ногами

на гравюре изображена пляска Святого Вита

Кстати, если вспомнить историю про эндоканнабиноиды и укачивание несколькими постами ранее, то, возможно, знаменитый невролог Шарко действительно не ошибался, когда подметил, что паркинсоническим пациентам, выходящим из карет после тряски по мостовым, двигаться легче, чем обычно. Хотя, когда это наблюдение не так довно достали из сундука, чтобы проверить действенность метода, особого значимого эффекта обнаружить так и не удалось (но небольшой, возможно, объясняется именно эндоканнабиноидами, а не плацебо)

Тест Вады

Тут новость громкая была, может слышали, что якобы фармакологически подтвердили субстрат сознания (теория Пенроуза о квантовой природе). Сделали это таким образом. Вводили крысам общие анестетики в качестве переключалки сознание ON/OFF, далее использовали разные модуляторы микротрубочек, остановились на Эпотилоне В. Получилось статистически значимо затормозить уход в наркоз, используя этот стабилизатор микротрубочек. Детали исследования можете посмотреть тут. Я естественно этот хайп подхватывать не буду, стримы там, разборы, пища для блогеров короче, а хочу обратить внимание на то, что подобные истории и даже интереснее уже были. В нейрохирургии есть такой тест Вада, для определения ведущего полушария. Суть его в том, что пациенту внутрикаротидно вводят амобарбитал, который вырубает одно полушарие, т.е. индуцирует однополушарный наркоз. Далее. Было обнаружено, что если пациенты на ингибиторах карбоангидраз например зонисамиде(он же блокатор кальциевых каналов T-типа еще), топирамате практически не получается ввести их в наркоз. Детали исследования тут. Это редчайший побочный эффект не менее занимательный и изящный, чем вышеупомянутый с эпотилоном. Фармакодинамическая ли причина такого взаимодействия, никто толком не знает. Но надо понимать, что тип анестетика может сильно изменить результат эксперимента и субстратом сознания может стать не микротрубочки, а волновая активность таламуса, опосредуемая кальциевыми каналами Т-типа, а может и нет.

Как может выглядеть посвящение в алхимического некроманта в реальной жизни?

Открываете пыльные фармакологические справочники типа Машковского или Аляутдина и ищите максимально простую молекулу, желательного с большим количеством галогенов, для алхимичности. Используя галоформную реакцию из подручных средств рождаете трихлорбутанол в процессе МЕГАЭКЗОТЕРМИЧЕСКОЙ реакции. Выделяете милые, как первый снег, кристаллы, хрустящие на бумаге и прыгаете от счастья. Пытаетесь найти дозы, но их никто не знает и поэтому в поисках доз, обращаетесь к таким же некромантам, которые прошли испытание. Х г вещества попадает на вкусовые сосочки и вызывает вкус ментола с песком с ближайшего пляжа, от которого немного воротит, поэтому ты запиваешь это стаканом сока. А дальше начинается ад. Ты проваливаешься в сон каждый раз когда закрываешь глаза дольше, чем на 2-3 сек, ты как пьяный, но уже протрезвел. Ты съел то, что находится в шорт-листе зомби-наркотиков наряду с курением человеческих останков, вывариванием подгузников с акрилатами и внутривенным введением анти ВИЧ препаратов. Тебе лучше не попадаться спецслужбам, потому что расскажешь всё. И вот подходит день эксперимента к концу и ты случайно находишь информацию о том, что период полувыведения 37 ДНЕЙ... путешествие только начинается, мой друг.

P.S. этот маленький этюд не призыв к действию, но почти так первые фармакологические изыскания выглядели в глазах химиков тогда. Особенно интересно почитать про синтез барбитуровой кислоты, Адольф Баер и нереальный вуншпунш тех времён. Ты пробуешь синтезированное из вытяжки мяса, кислоты из свеклы, туда-сюда и вуаля, психоактивный продукт с неизвестным типом и механизмом действия, который работает и становится популярным... Чистейшая некромантская алхимия😈

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.16149

Биоизостеры в попытке реабилитировать терапию ПТСР

Не успели ветераны БД получить пользу от МДМА ассоциированной психотерапии как её уже отозвали. О всех возможных минусах известно и от них было решено избавиться. Основные проблемы с нейротоксичностью и сопутствующими рисками межлекарственных взаимодействий было решено убрать путём биоизостерической замены метилендиокси-фрагмента на тиадиазол, селенодиазол, оксадиазол. По соотношению ингибирующих концентраций DAT/SERT. Оксо - стал более дофаминовым, а тио- и селено- более серотониновыми. При этом тио- стал более подвержен биотрансформации, а два других наоборот. Все три менее эффективные и потентные в отношении 5HT2a/2b/2c, что связывают с меньшими ПЭ типа галлюцинаций и сердечной токсичности.

По последним научным представлениям именно релиз серотонина ответственен за терапевтический эффект против ПТСР, поэтому данную оптимизацию можно считать успешной.

A - Неверно. Идиопатическая гиперсомния характеризуется либо большой, либо нормальной продолжительностью сна, сопровождающейся постоянной чрезмерной дневной сонливостью, короткой латентностью начала сна и жалобами на неосвежающий сон. Пациенты с идиопатической гиперсомнией могут также сообщать о сонных "запоях" и сонливости после сна. Диагноз идиопатической гиперсомнии включает в себя чрезмерную дневную сонливость, длящуюся не менее 3 месяцев; латентность засыпания менее 8 минут, определенную с помощью теста множественной латентности сна (MSLT); и менее двух периодов REM с началом сна (SOREMPs). Хотя некоторые симптомы, наблюдаемые у этого пациента, включая чрезмерную дневную сонливость, несмотря на большую продолжительность сна, соответствуют идиопатической гиперсомнии, дополнительные симптомы, проявляющиеся у этого пациента (включая расторможенное и компульсивное поведение), указывают на синдром Клейне-Левина.
B - Неверно. Нарколепсия характеризуется чрезмерной дневной сонливостью, вторжением сна в периоды бодрствования и аномальным REM-сна, включая периоды REM, возникающие в начале сна (SOREMPs). Хотя некоторые симптомы, наблюдаемые у этого пациента, включая чрезмерную дневную сонливость, соответствуют идиопатической гиперсомнии, дополнительные симптомы, проявляемые этим пациентом (включая расторможенное и компульсивное поведение), указывают на синдром Клейне-Левина.
C - Правильно. Синдром Клейне-Левина - редкое расстройство, которое в основном поражает мальчиков-подростков и характеризуется приступами гиперсомноленности в сочетании с нарушениями когнитивных функций и настроения, компульсивным питанием, гиперсексуальностью и расторможенным поведением.

A - Неверно. Лептин - это аноректический (подавляющий аппетит) гормон. Поэтому ожидается, что повышение уровня лептина приведет к потере веса, а не к ожирению. Действительно, было доказано, что нарушенный цикл сна/бодрствования снижает уровень лептина.
B - Правильно. Грелин является орексигенным (стимулирующим аппетит) гормоном. Было показано, что нарушенный цикл сна/бодрствования повышает уровень грелина; предполагается, что такое повышение уровня грелина способствует увеличению риска ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
C и D - Неверно. Было показано, что нарушенный цикл сна/бодрствования снижает циркулирующие уровни аноректического (подавляющего аппетит) гормона лептина и повышает циркулирующие уровни орексигенного (стимулирующего аппетит) гормона грелина.

А - Правильно. Цикл сон/бодрствование опосредуется двумя противоположными драйвами: гомеостатическим драйвом сна и циркадным драйвом бодрствования. Гомеостатическое управление сном зависит от накопления аденозина, которое увеличивается тем дольше, чем дольше человек бодрствует, и уменьшается во время сна. Накопление аденозина приводит к растормаживанию вентролатерального преоптического ядра и, следовательно, к высвобождению ГАМК в туберомаммиллярном ядре для подавления бодрствования. Антагонисты аденозиновых рецепторов, таким образом, могут способствовать бодрствованию, предотвращая связывание накопленного аденозина с его рецепторами. Кофеин - наиболее яркий пример антагониста аденозиновых рецепторов.
B - Неверно. Гистамин способствует бодрствованию, а не сонливости.
C - Неверно. Эндогенный мелатонин выделяется шишковидной железой и в основном действует в супрахиазматическом ядре, регулируя циркадные ритмы. Когда свет проникает через глаз, он передается по ретиногипоталамическому тракту в супрахиазматическое ядро (СХЯ) в гипоталамусе. SCN, в свою очередь, дает сигнал шишковидной железе выключить выработку мелатонина. В темноте, при отсутствии тормозящего сигнала от SCN, шишковидная железа включает выработку мелатонина. Мелатонин, в свою очередь, может воздействовать на SCN, чтобы сбросить циркадные ритмы.
D - Неверно. Орексин стабилизирует бодрствование; он не способствует сонливости.

22-летний студент колледжа не спал всю ночь, дописывая дипломную работу, а на следующий день ему нужно на работу. Во время перерыва в комнате отдыха для сотрудников он засыпает в своем кресле. Его усталость и желание спать гипотетически связаны с накоплением какого из следующих нейротрансмиттеров?

Привет друзья

2024 год богат на обилие интересных открытий.

В недавней публикации обрисовывается технология анализа крови на определение патологического альфа-синуклеина, который как оказалось можно обнаружить за годы (от 1 до 10 лет) до постановки диагноза болезнь Паркинсона. Эра серологических маркеров нейродегенеративных заболеваний, уже не за горами.

Анализ был выполнен на довольно ограниченном числе пациентов (13 здоровых и 20 пациентов с парасомнией REM фазы сна - iRBD, где 12 из 20 пациентов с iRBD в дальнейшем развили признаки болезни Паркинсона.
Интересно, что анализы крови оказывались положительным даже до появления изменений на DATSCan.
Продолжим наблюдать за развитием этой технологии.

Привет друзья

Отвечаю на вопрос про антагонисты рецепторов аденозина А2а.
(одобрен к применению в Японии с 2013, FDA c 2019, EMA не одобрил)

Клинические сценарии применения
› Раннее начало ВЫКЛ: Исследования показывают, что истрафиллин (20–40 мг/день) снижает время в состоянии OFF на −1.53 часа по сравнению с исходным уровнем, в то время как плацебо увеличивает его на 0.30 часа. Различие между истрафиллином и плацебо составляет −1.82 часа (p=0.029).

› Ограничение переносимостью усиления дофаминергической терапии: При применении истрафиллина у большинства пациентов, уже получавших дополнительную терапию, улучшилось время в состоянии OFF. Частота новой дискинезии при применении истрафиллина (4–6%) была сравнима с плацебо (3%).

› Субоптимальное включение: Истрафиллин сокращает время OFF и улучшает качество времени ON, что подтверждено улучшением оценок UPDRS Part III. Значительное улучшение было при дозировках 20 мг/день (–1.36 балла; p=0.006) и 40 мг/день (–1.82 балла; p<0.001) по сравнению с плацебо.

› Коррекция ВЫКЛ ограничены дискинезиями: Преклинические исследования показывают, что антагонисты A2A не вызывают дискинезию и не ухудшают её тяжесть при применении с леводопой. Клинические данные подтверждают, что истрафиллин увеличивает время ON без значительной дискинезии, хотя частота дискинезии с истрафиллином выше, чем с плацебо (15–17% против 8%).

› Дневная сонливость: Частота сонливости при дозах 20 и 40 мг/день была аналогична плацебо. Исследования показывают, что истрафиллин снижает дневную сонливость без негативного влияния на ночной сон.

› Тремор и утомляемость: В небольшом исследовании истрафиллин значительно уменьшил усталость за 8 недель. В поданализе 52-недельного исследования улучшение усталости не было статистически значимо.

› Пожилые пациенты с БП и нейропсихиатрическими побочными явлениями: Частота галлюцинаций при дозах истрафиллина была 2% (20 мг), 6% (40 мг) и 3% (плацебо), что сопоставимо с Stalevo и опикапоном, и ниже, чем для прамипексола и ропинирола.

› БП и ортостатическая гипотензия: Истрафиллин не увеличивает частоту ортостатической гипотензии. Частота OH составила 6.7% и 6.9% при дозах 20 и 40 мг/день соответственно, по сравнению с 5.4% при плацебо.