Кружок Пейпеца

#болезнь_Альцгеймера #ERICA

Для оценки риска болезни Альцгеймера по МРТ уже давно используются шкалы MTA и GCA, однако, если даже просто пролистывать быстро дикомы, замечаешь, что MTA 2 или 3, или GCA 2 или 3 есть у многих здоровых в плане отсутствия деменции пациентов, не пожилого возраста, полагаю, любой врач, кто замечал такую несостыковку, удивлялся этому.
Однако, в начале 21го века радиологи протестировали и ввели новую шкалу оценки атрофии энторинальной коры (Entorhinal cortical atrophy score - ERICA), которая оказалась более чувствительной в оценке нейродегенерации по альцгеймеровскому типу.

Оценка ERICA:
0 баллов - нормальный объем энторинальной коры и парагиппокампальной извилины (отмеченная область);
1 балл - легкая атрофия с расширением коллатеральной борозды (черная стрелка);
2 балла - умеренная атрофия с отслоением энторинальной коры от тенториума мозжечка («признак тенториальной расщелины»; белые стрелки);
3 балла - выраженная атрофия парагиппокампальной извилины и широкая расщелина между энторинальной корой и намётом мозжечка.
Было установлено, что оценка ERICA 2 или 3 имеет более высокую диагностическую точность для отличия здоровых людей из контрольной группы с субъективным снижением когнитивных способностей от лиц с болезнью Альцгеймера, чем более старая оценка медиальной височной атрофии (MTA).
Диагностическая точность = 91%.
Чувствительность = 83%.
Специфичность = 98%.

Взял эту шкалу себе на вооружение, надеюсь, она поможет точной диагностике болезни Альцгеймера.

#болезнь_Альцгеймера #ERICA

Против гриппа нет приёма

И этиотропных лекарств. Совсем. Очередной систематический обзор и сетевой метааанализ, в котором показано полное бессилие любых существующих противовирусных средств. За одним исключением - балоксавир марбоксил, который не только хрен выговоришь, но который ещё и хрен найдёшь, видимо поэтому у него обнаружили минимальный эффект. Он у гриппа ещё в новеньких числится, похоже.

Точнее так: эта японская разработка может превосходить стандартную терапию или плацебо в снижении риска госпитализации пациентов из группы высокого риска с нетяжелой формой гриппа и, вероятно, сокращает время до облегчения симптомов при небольшом количестве побочных эффектов или их полном отсутствии. Не самый плохой результат, но, как видите, с кучей оговорок.

А что с остальными? Включено 73 исследования с 34332 участниками на борту. Все - РКИ, сравнение шло либо с плацебо, либо со стандартным лечением. Данных не было только по амантадину и перамивиру, но это уже экспонаты музеев истории медицины. А все остальные оказали «незначительное или нулевое влияние на госпитализацию пациентов с низким риском (высокая степень уверенности)».

Отдельно при госпитализации пациентов с высоким риском осельтамивир (разница рисков [RD], −0,4%; 95% ДИ, −1,0–0,4; высокая степень уверенности) оказал незначительное или нулевое влияние, а балоксавир марбоксил, возможно, снизил риск (RD, −1,6%; 95% ДИ, −2,0–0,4; низкая степень уверенности); все другие препараты могли оказать незначительное или неопределенное влияние.

Что касается времени до облегчения симптомов, балоксавир марбоксил, вероятно, сократил продолжительность симптомов (средняя разница [СР], −1,02 дня; 95% ДИ, −1,41 до −0,63; умеренная уверенность); умифеновир, возможно, сократил продолжительность симптомов (СР, −1,10 дня; 95% ДИ, −1,57 до −0,63; низкая уверенность); осельтамивир, вероятно, не оказал влияния (СР, −0,75 дня; 95% ДИ, −0,93 до −0,57; умеренная уверенность).

Что касается побочных эффектов, связанных с лечением, балоксавир марбоксил (СР, −3,2%; 95% ДИ, −5,2 до −0,6; высокая уверенность) имел мало или не имел побочных эффектов; осельтамивир (РД, 2,8%; 95% ДИ, 1,2–4,8; умеренная уверенность), вероятно, увеличил количество нежелательных явлений.

Тема настолько животрепещущая, что удостоилась отдельного эдиториала (редакционной статьи), в которой авторы удивились - надо же, противовирусные против гриппа не работают... Типа история амантадина, ремантадина и прочих невероятно эффективных средств их ничему не научила. Вирус гриппа отлично приспосабливается к изменяющимся условиям окружающей среды. И если манипуляциями с иммунитетом мы худо-бедно от него защититься можем, то при заболевании просто смиряемся и болеем дома (!!!), пользуясь симптоматическими средствами и здравым смыслом.

Самый грамотный материал по теме в ру сегменте. Врачам смотреть обязательно, чтобы знать как работать с такой "особенной" категорией пациентов.

https://youtu.be/MbftJveGY-k?si=-R_MDI9zB8oH5yLX

Метилфенидат обладает абсолютной 100 % эффективностью в лечении энуреза смеха (giggle Incontinence)

Повышение уровня дофамина, приводит к подавлению расслабления тазового дна и подавлению центра мочеиспускания в мосту, что делает его препаратом выбора при резистентном энурезе смеха. Он также может вызывать неясные осложнения — обратимую свисающую стопу (опыт доктора Бутрия).
Уродинамические изменения до и после лечения: гиперактивные мочевые пузыри стали норморефлексивными после него, ни один из параметров не показал существенных изменений, за исключением максимального давления закрытия уретры и максимального давления уретры, которые показали значительный рост. Это потенциальная мишень для лекарств, представляющая интерес и требующая дальнейшего изучения. В целом, эффективность высока, но частота рецидивов после отмены терапии значительна.
P.S. девочки страдают чаще, т.к. у мужчин и женщин разные механизмы восприятия и понимания юмора, что дает разный холинергический отклик в базальных ганглиях (данные фМРТ)

Ранее об энурезе смеха у Бутрия:
https://vk.com/wall-141911698_1845
https://t.me/DrButriy/2309

Кого интересует мета-анализ данных по антидепрессивной активности альпразолама ниже прикреплю файл кокрейновского обзора. Занимательно, но даже по современным строгим критериям эффективности порог по баллам пройден и хотя всегда авторы заключают, что нужны доп.исследования, конечный вывод об эффективности положительный

Почему у триазолобензодиазепинов выше рекреационный потенциал или секрет Паши Техника

В эпоху наблюдательной, эмпирической психофармакологии, а это до нулевых или даже 90-х, в американских учебниках кочевала формулировка, что обычные 1,4-бензодиазепины не обладают антидепрессивным эффектом, при этом триазолобензодиазепины (альпразолам, адиназолам) предпочтительны при лечении тревоги с депрессивными чертами. Это даже было отражено в практических руководствах по лечению депрессии (Depression Guideline Panel, 1993), где альпразолам считался более быстрым и столь же эффективным антидепрессантом как и амитриптилин, поэтому был средством первой линии! [ссылка]

Как такое возможно, если фармакологический профиль одинаковый?

Наблюдения потребителей и пациентов подтверждают факт о более антидепрессивном/эйфорическом действии "триазолов" в сравнении с "диазепинами", однако найти объяснения, изучив рецепторный профиль нельзя. Даже аффинность к различным сборкам ГАМКа рецептора не дает ответа. Нейрохимические исследования все таки выявили, что триазолы способны значительно влиять на уровень NE и SERT в гиппокампальных зонах (СА1), что коррелирует с антидепрессивным действием в различных поведенческих тестах. Характер нейрохимических сдвигов позволяет утверждать, что триазолы действуют как релизеры SERT, максимально увеличивая SERT на 209% от базального уровня, и выступают в качестве релиз-блокаторов для NE, снижая его концентрацию, хоть и после небольшого эпизода повышения [ссылка].
P.S. Админ убежден, что дело тут не в предполагаемом структурном сходстве с трицикликами, а в селективности среди ГАМКа популяций с преимущественным действием на альфа1-содержащие сборки, которые экспрессируются на вставочных нейронах в VTA и LC и оказывают растормаживающее действие на моноамины.

MM-120 (LSD D-Tartrate) в лечении генерализованного тревожного расстройства продемонстрировал самый большой размер эффекта среди всех видов терапий. Доза 100 мкг, не отличалась по эффективности от дозы 200 мкг и была установлена как наиболее эффективная и безопасная. Ниже презентация отчёт о результатах РКИ.

Кстати, у меня была заметочка о том, как американцы чуть не устроили эпидемию (вернее - множество эпидемий) во время испытаний своего биологического оружия на своей территории -
https://boosty.to/smallpharm/posts/efc8cb54-b21d-432f-a70d-33cff69b361c

Так вот, там была ссылка на "Проект Бахус" (когда военные собирали биореактор из чего попало и проверяли доступность и осуществимость технологии кустарного производства больших количеств возбудителя сибирской язвы)
Сначала я думал, что это связано с тем, что мол - ну ферментёр, бог виноделия и брожения, все дела. Но оказалось, что американцы - просто мастера аббревиатур!
BACHUS - Biotechnology Activity Characterization by Unconventional Signatures

Вот эти слайды самые важные. Пересылайте их коллегам, потому что эту практику нужно нести в массы.

Кружок Пейпеца | Дзен
Кружок Пейпеца | Boosty

Следующая молекула от IRLAB, также необычная и уникальная в своем роде - мездопетам. Разрабатывая дофаминовый модулятор они пришли к дофаминовому антагонисту D2/D3, проявляющему свойства агониста.

Благодаря уникальному фармакологическому профилю, по сути доф-блокатор, который тянет на антипсихотик с антидискенитическим эффектом. В стандартной нейрофармакологической парадигме слегка непривычно, да? Разработчики тоже удивились и даже направили в ВОЗ на утверждение новый фарм-суффикса "-dopetam", который будет обозначать дофаминовый стабилизатор.

Второе - это тот факт, что подтверждается гипотеза о эффективности D3-блокады как удачной мишени для лечения леводопа-индуцированной дискинезии. Восстановление нейротрансмиссии происходит ровно там, где надо.

Сразу два необычных наблюдения на одну молекулу. Знакомлюсь с разработками Integrative Research Laboratories (IRLAB), которые используют AI в ранних фазах и залипаю на один из их бенгеров - пирепемат (pirepemat).

Первая жемчужина - это специфическое показание или эффект, ради которого велась разработка – предотвращение падений у лиц с болезнью Паркинсона. Если это так, то это круто и необычно.

Вторая - что это очень все напоминает рацетамы, как по формуле, так и по тому, что неизвестен точный механизм действия, т.к. аффинности к рецепторам маленькие. При этом они осмелились назвать это ноотропом [гнев докмедовца] при достаточно понятном конечном эффекте и трудноинтерпретируемых промежуточных данных in vitro. Можно было назвать и вестибулостабилизатором, но ноотропы продавать проще.

Сегодня общественность проснётся и все станут экспертами в области метапневмовируса.

Основная часть охреневания:
Вместо технарей пришли биологи. Взяли. Молекулу. Инсулина. У нее два хвостика по бокам таких, приспособили к ней к одному хвостику хитрый белок, а к другому — что-то из гликозидов (они похожи на глюкозу, но не совсем). И этот хитрый белок обладает сродством к молекулам глюкозы, он с ними связывается. Но когда глюкозы нет, то пойдет и гликозид, с ним он тоже связывается, потому что он похож на глюкозу, просто это связывание хуже. И когда он к глюкозиду на другом конце цепляется, хвостики молекулы инсулина соединяются, конформация его изменяется, и он уже не садится на инсулиновый рецептор, по форме не подходит (все эти гормоны, пептиды и рецепторы — это такой лего в организме, где все определяется тем, подходит форма или нет). Получается бесполезный инсулин — в организме присуствует, но глюкозе в клетки попасть не помогает. Зачем он такой тогда нужен?
А вот. Помните, что у того белка на конце сродство к глюкозе выше, чем к гликозиду? И когда рядом появляется молекула глюкозы, он бросает нафиг глюкозид и радостно хватает молекулу глюкозы. Хвостик с гликозидом освобождается, конформация основной части молекулы инсулина возвращается в норму, она связывается с рецептором и клетки снова могут жрать глюкозу. Они ее жрут, концентрация глюкозы снижается, молекул ее становится меньше, белок опять хватает гликозид (на безглюкозье и гликозид глюкоза), ломает форму инсулина, он отсоединяется от рецептора, клетки прекращают жрать глюкозу. Я щас это рассказываю в терминах механики — схватил, не схватил, но в биологии это все вероятностные процессы, мало глюкозы — мало белков ее схватят, много — больше вероятность что инсулин свернется в нерабочее положение. Т.е. даже при высокой концентрации глюкозы часть белков будут замкнуты сами на себя, но, условно, 90% свяжутся с инсулиновыми рецепторами, а если глюкозы мало — то (опять же, условно) всего 10%. И это можно регулировать, изменяя форму всех этих молекул, и они этим дотюнили итоговый белок до нужных пределов за которыми ему надо включаться и выключаться, чтобы человеку было ок (правда это заняло 6 лет, помимо 10 лет на разработку белка, который связывается с глюкозой).
И получается САМОРЕГУЛИРУЮЩИЙСЯ ИНСУЛИН. Прям настоящие нано-машины, прикиньте? Тоесть, не надо человеку следить за концентрацией глюкозы, запускать моторчик, который ткнет поршень, который выдавит жидкость, которая через иглу попадет в тело, а сама молекула инсулина запрется, если уровень глюкозы падает и откроется, когда он вырастет. И очень круто то, что это не осилила даже природа — у нее такая же логика как в помпе, только получше и внутри поджелудочной железы, а чуваки реализовали эту логику в самой молекуле инсулина!
Ну ладно, там сложнее, хотела бы природа пойти по такому пути, она бы просто завязала транспорт глюкозы в клетки на сам уровень глюкозы в крови, вообще выкинув весь этот путь с инсулином, но централизованное управление там кое для чего нужно таки.
Короче, результат — это инсулин, который вкалываешь, например, в день и дальше он работает сам. Потом его, конечно, сожрет инсулиназа (фермент, который отвечает за распад инсулина, чтобы его концентрации вообще уменьшалась, а не он бы постоянно плавал в крови), но это просто решается периодическими иньекциями. Но опять же, раз в день плюс-минус одинакового обьема, независимо от физической нагрузки и питания, в отличии от обычного инсулина щас, который рассчитывается по специальным формулам и параметрам того, что ты ешь в течении дня.
Обещают скоро клинические испытания на людях (на модельных животных уже работает). Прикиньте как круто? Называется NNC2215. Там в партнерстве Novo Nordisk (это те чуваки, что разработали разные версии инсулина, а щас они составляют значительную часть экономики дании, потому изобретенный ими оземпик вдруг внезапно оказался нужен всем), так что очень велика вероятность, что это дойдет до рынка, а не останется прикольной теоретической разработкой.
Вот видео про NNC2215: https://www.youtube.com/watch?v=lVTS_J7Xmxs
Статья в нейчур: https://www.nature.com/articles/s41586-024-08042-3

Rodriguez PJ, et al. JAMA Intern Med. 2024;doi:10.1001/jamainternmed.2024.2525.

В посте про апноэ не было одного препарата, поскольку мы ждали окончания клинических испытаний. И вот дождались, теперь в арсенале врачей FDA approval появился препарат для лечения от умеренного до тяжелого обструктивного апноэ сна у взрослых с ожирением и это тирзепатид.

Первичным показателем эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) — показателя того, сколько раз человек переставал дышать (апноэ) или дышал поверхностно (гипопноэ) в час во время сна, на 52 неделе. Через 52 недели в обоих исследованиях участники, получавшие тирзепатид (Zepbound) достигли статистически и клинически значимого снижения частоты случаев апноэ или гипопноэ, измеренных с помощью АИГ, по сравнению с плацебо, а также больше людей достигли ремиссии или снижения тяжести СОАС по сравнению с плацебо.Естественно к 52 недели испытуемые похудели больше, чем в группе плацебо, что, вероятнее всего, и послужило механизмом терапевтического эффекта.

В РФ тирзепатид в аптеках не представлен, однако есть в магазинах специализирующихся на продаже пептидов. Рекламы не будет, сами найдете. Цены в районе 1 мг -1000 р, что считаю пока неконкурентноспособным в сравнении с российским дженериком семавиком.

Дело все в том, что семаглютид слабее тирзепатида в плане снижения веса, при этом, само по себе снижение веса - это ключ к уменьшению апноэ. Тирзепатид обладает двойным механизмом действия, он не только агонист GLP-1 рецептора, но также способен активировать рецептор GIP (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), что гипотетически и обуславливает большую эффективность.

№580179-8 Законопроект :: Система обеспечения законодательной деятельности
https://sozd.duma.gov.ru/bill/580179-8

Б. Башанкаев достучался до ГД, чтобы перестали судить медиков за "некачественно предоставленные услуги". Ура, товарищи!

Существуют исследованные в РКИ комбинации лекарственных препаратов, существуют комбинации, отмеченные как эффективные на базе нескольких клинических центров, коктейли всякие, у Шацберга и Шталя про них есть. Но некоторые коктейли очень редкие и известны только в узком кругу ограниченных лиц.
P. S. Скрин с курса "Искусство терапии психических расстройств"

Петербургский антисмешанный коктейль

Касьянов крут🦾

Для выхода из ЭХО-камеры просто необходимо обновлять источники информации, искать смежные области и смотреть на интернет пространство шире. Это реально сложно, я по себе знаю как это привычно читать одинаковые тексты про одно и тоже и как сложно, когда тема требует глубокого погружения начиная с БАЗЫ. Я накидаю подборку каналов, которые у меня есть давно, но они точно могут стать полезными для выхода из петли (алгоритма, матрицы или скрипта) информационной бури, которая так мешает развитию и широкому кругозору. Не ВП! Личная рекомендация админа.

https://t.me/augmented_brain

https://t.me/clinicalpsychoanalysis

https://t.me/eugenes_notes

https://t.me/channelopathies

https://t.me/deathdoula

https://t.me/vednab

https://t.me/cbtoutsidethebox

https://t.me/stats_for_science

https://t.me/chernopsy

Покидайте свои любимые (НЕ ЛИЧНЫЕ) каналы в чат. Я категорически против каналов энциклопедической направленности, типа "что такое мозг?что такое меф?", против каналов при магазах, магазиках и шопах, консультейшен за донэйшен, консультейшен купи БАД ну пожалуйста, каналов клонов "психофарма без границ/без яиц/нейролис/нейрозверь/нейрохуейро", в психофармакологии это просто беда; каналов, где оооочень много личного, которое мало кому интересно и ооочень мало сути.

Много шуму было вокруг фальсификации данных фундаментальных исследований патогенеза болезни Альцгеймера, но не все видели захватывающее расследование одного из популярнейших в СНГ препаратов церебролизина. Практически в 3/4 пула статей опубликованы заинтересованными лицами, но хуже всего, что в статьях присутствуют типичные махинации с изображениями (копии здоровых или больных участков), подгонометрия в формате одинаковых SD, а также раздувание пузыря с помощью публикации в Elsvier и прочего. Еще один фарм-детектив к вашему вниманию.

7 этапов экзистенциального пробуждения

1) блаженное незнание своей смертности и космической ничтожности
2) внезапно подвергнуть сомнению все эпистемические предположения, которые придавали смысл вашей жизни и месту во вселенной
3) осознавая, что не существует внутреннего или очевидного смысла жизни, который можно найти (экзистенциональный кризис начинается всерьез)
4) обращение к пессимистическому нигилизму (не осознавая иронии того, что вы используете нигилизм как реакционный и суррогатный источник смысла)
5) осознание того, что вы больше не должны абстрагироваться от одной возможности построить жизнь, которая кажется вам значимой; смысл ждет, пока ты воплотишь его в жизнь
6) взять на себя ответственность за свою жизнь, вернувшись к базовым ценностям, таким как смелость, любовь и дисциплина.
7) вновь обрести ощущение трансцендентной красоты жизни, утвердить ее во всех радостях и печалях и жить подлинно

1 - даже бигфарма порой не может сделать правильное лекарство, если данные фундаментальных и доклинических исследований скомпрометированы
2 - новые мишени, о которых в посте ниже, не показали эффективности

Провал Cassava

К сожалению, совершенно ожидаемо провалилось исследование фазы 3 препарата симуфилам по болезни Альцгеймера. Дело не только в том, что по болезни Альцгеймера очень трудно разрабатывать лекарства (смотри наше видео про это), но и в том, что статьи, на которых основана разработка, были отозваны из научных журналов в связи с подлогом. Саму компанию также подозревали в подделке данных.

Мы рассматривали возможность зашортить SAVA или купить put-опционы. Шорты были практически недоступны — это была одна из самых shorted компаний в биотехе. А путы стоили дорого, если бы падение было не таким сильным, они бы не окупились.

Вчера провалилось еще и антитело против TREM2 компании Alector. Оно модулирует микроглию, которая явно играет роль в патогенезе Альцгеймера. Однако антитело проникает за ГЭБ довольно слабо, да еще и связывается с растворимым TREM2, то есть до TREM2 на поверхности микроглии доходит совсем немного. Так что провал, к сожалению, также был закономерен.

Почему я пытаюсь вести этот канал

Ополаскиватели для рта с клоназепамом сражаются в эффективности с ополаскивателем с амитриптиллином или габапентином

Синдром горящего рта полиэтиологичен, кто-то пытается оттипировать боль по динамике и связать с определёнными причинами, кто-то пробует объяснить его происхождение нестабильностью продольной связки в области шеи, кто-то ГЭРБом, но клоназепам работает в любой ситуации вне зависимости от психиатрической коморбидности.

Бензодиазепиновый обезбол

Собственно говоря об обезболивающем потенциале много было написано в фундаментальных нейробиологических работах, однако, как я поняла, в реальности достигнуть необходимой степени активации нужных субъединиц ГАМКа рецептора не представляется возможным без выраженных побочных эффектов, вплоть до коматозного состояния. Такова реальность текущих бензов. Однако, есть несколько ситуаций при которых можно достигнуть значимого обезболивающего эффекта и миновать седации и прочих ПЭ.

Первый случай. Существует необычная формуляция клоназепама в виде топического раствора для лечения редкого болевого состояния - синдрома горящего рта (Burning Mouth Syndrome). Состояние при котором без видимых объективных признаков повреждения ротовой полости возникает, с различной кинетикой и динамикой болевого синдрома, ощущение жжения во рту высокой интенсивности. Клоназепам эффективен в очень низких дозах, около 0,1 мг на один горящий рот.

Второй случай. В 5 издании Acute Pain Management: Scientific Evidence описано применение мидазолама в качестве адъюванта с местными анестетиками (бупивакаин) при интратекальной анестезии, что позволяет усилить и продлить аналгезию и снизить постоперативную тошноту и рвоту (Level I). Доза от 1 до 2 мг считается эффективной. При этом по мнению мета-анализов седация минимальная и отсутствуют кардио-респираторные побочные эффекты.

На самом деле, при должном подходе можно было бы создать обезбол без выраженных побочных эффектов, воздействующих на ГАМКергическую систему. Сейчас в этом направлении двигаются американцы и у них получается что-то типа а1-субъединица-селективных ПАМ по ГАМКа, типа тех же имидазобензодиазепинов, но об этом как-нибудь в другой раз.

Чужой среди своих: антипсихотик из класса агонистов 5HT2A

Многие перечитали название и подумали, что это ошибка и такого быть не может, но все дело в сигнальных путях и как мы будем обзывать лиганд. Термин агонист-антагонист может быть вытащен из гроба старых книжек по фармакологии и как мумия зашагать с новой силой. Обсосав структурный каркас NBOMe со всех сторон, наткнулись на нужные центры, которые ответственны за селективность в отношении b-аррестинового сигналлинга и путем нехитрых махинаций довели дело до смещенного агониста, который бы не активировал G-связанный путь. Получили пимавансерино-подобный NBOMe, который сам не вызывал тряску головы у мышей, да и еще мог ее блокировать на фоне введения DOI, название которому 25N-N1-Nap и другие производные с крупными заместителями. При этом активация Gq-пути коррелирует с психоделическим эффектом, что позволяет нам прикинуть у какого соединения самый большой потенциал потолка психоделического эффекта. Что бы это не значило и как бы это не соотносилось с диапазоном доз. Порог активации, необходимый для психоделического эффекта, оказался 70 % от максимума по Gq-пути, где 5-HT - это 100%.
Ref

На картинке – стул для вибрационной терапии паркисонизма, предложенный Шарко. Шарко заметил, что после длительных поездок в каретах тремор пациентов заметно снижается, и разработал стул, имитирующий тряску в карете. По мысли Шарко, пациентам предлагалось ежедневно по полчаса проводить на трясущемся стуле с целью облегчить симптомы.

Недавно исследователи буквально встряхнули вековую пыль с инновационной терапии Шарко и решили проверить, есть ли от нее какой-нибудь научно обоснованный эффект, используя современное оборудование. Оказалось, что некоторые (незначительные) улучшения состояния пациентов можно списать разве что на эффект плацебо.

Каннабис и Паркинсон

Ну и последнее пока на тему эндоканнабиноидов: похоже, что они помогают поддерживать баланс возбуждения-торможения внутри базальных ганглиев – то есть ровно то, что ломается, например, при болезни Паркинсона.

Хотя наше понимание мозговых поломок у паркинсоников далеко от идеального, уже ясно, что все упирается в моторный контроль, который происходит бессознательно, и задействует подкорковые структуры головного мозга. Немного упрощая, можно сказать, что не только психологическая мотивация, но и мотивация к движению (то есть физическая способность шевелиться) завязана на дофамине и без него перестает работать, как надо.

статуэтка на фото отображает типичную позу при болезни Паркинсона

Одна из проблем с движениями в том, что их слишком много, и все они задействуют ограниченный набор мышц: например, мы стоим, ходим, танцуем, подпрыгиваем, закидываем ногу на ногу, пользуясь одними и теми же мышцами ног. Чтобы сделать с ногами что-то осмысленное, а не просто судорожно дрыгать конечностями в разные стороны, необходимо тщательно координировать сокращение и расслабление всех нужных мышц – и по силе, и по таймингу. Мы особенно не задумываемся, когда и как сокращаются отдельные мышцы: мы просто решаем, что будем делать, а дальше происходит «магия»: скрытые от нашего внимания механизмы сами приводят в движение мускулатуру, регулируя силу, скорость, начало и конец сокращения и расслабления десятков больших и малых мышц.

Чтобы все прошло гладко и без сюрпризов, важно не просто запустить конкретную двигательную программу, но и остановить все конкурирующие: мы не можем одновременно тянуть руку и к столу, и к лицу, не можем одновременно махать ладонью, сжимать стакан и показывать кистью знаки разной степени приличия - приходится выбирать что-то одно. Вот примерно этим и занимаются базальные ганглии: незаметно для нас они пропускают на «исполнение» одну двигательную программу и блокируют все остальные, которые там хранятся и готовы к использованию, когда понадобится. Считается, что для этого внутри базальных ганглиев есть два параллельных «контура» (прямой и непрямой пути): один (прямой) помогает выбрать и запустить нужное движение, пока второй (непрямой) останавливает все остальные возможные действия. Пока все работает в балансе, мы этого даже не замечаем. Но бывает, когда баланс нарушается - и тогда возникают гипокинетические и гиперкинетические двигательные расстройства**.

Паркинсонизм – гипокинетическое расстройство. Другими словами, движения становится меньше, чем в норме: пациенты с паркинсонизмом не могут начать двигаться, когда хотят, а если невероятными усилиями сдвигают себя с места, то еле семенят, едва перебирая ногами, вместо того, чтобы быстро и свободно шагать. Так происходит потому, что в обоих контурах не хватает дофамина: он как бы делает «затворы» в нашей подкорковой системе не такими тугими, помогая запускать нужное действие и не слишком пережимать блокирующие механизмы. Если дофаминовые нейроны умирают и дофамина недостаточно, то затворы излишне «пережимают» все движения – даже те, которые человек хотел бы сделать прямо сейчас.

После этого длинного отступления можно вернуться обратно к эндоканнабиноидам. Рецепторы к ним есть и в базальных ганглиях, здесь они тоже помогают «ослабить» сигналы, передаваемые нейронами – в том числе и в непрямом пути, блокирующем движения. Таким образом эндоканнабиноиды могут помочь чуть разжать «хватку» непрямого пути и облегчить состояние пациента, пытающегося преодолеть сопротивление невидимого механизма и совершить необходимое действие.
Видимо, поэтому при болезни Паркинсона некоторым пациентам помогает употребление каннабиса или его производных (конечно,со своими специфическими – совсем непохожими на леводопу – побочками)

Эта (упрощенная )схема поможет составить впечатление о сложности системы базальных ганглиев. Поломки в ней могут приводить к болезни Паркинсона и гиперкинетическим расстройствам** – ученые до сих пор исследуют, как именно это происходит

Это ровно то, чем я занимаюсь профессионально:) Я изо всех сил старалась объяснить все максимально доступно и без лишних нейробиологических подробностей (чем больше ты знаешь о каком-то предмете, тем сложнее говорить об этом просто). Надеюсь, получилось

** гиперкинетические расстройства - это когда человек, наоборот, не может остановить нежелательные движения. Вариант такого расстройства, хорошо известный из истории - пляска святого Вита, когда люди не могли остановиться, совершая хаотичные непроизвольные взмахи руками и ногами

на гравюре изображена пляска Святого Вита

Кстати, если вспомнить историю про эндоканнабиноиды и укачивание несколькими постами ранее, то, возможно, знаменитый невролог Шарко действительно не ошибался, когда подметил, что паркинсоническим пациентам, выходящим из карет после тряски по мостовым, двигаться легче, чем обычно. Хотя, когда это наблюдение не так довно достали из сундука, чтобы проверить действенность метода, особого значимого эффекта обнаружить так и не удалось (но небольшой, возможно, объясняется именно эндоканнабиноидами, а не плацебо)

Тест Вады

Тут новость громкая была, может слышали, что якобы фармакологически подтвердили субстрат сознания (теория Пенроуза о квантовой природе). Сделали это таким образом. Вводили крысам общие анестетики в качестве переключалки сознание ON/OFF, далее использовали разные модуляторы микротрубочек, остановились на Эпотилоне В. Получилось статистически значимо затормозить уход в наркоз, используя этот стабилизатор микротрубочек. Детали исследования можете посмотреть тут. Я естественно этот хайп подхватывать не буду, стримы там, разборы, пища для блогеров короче, а хочу обратить внимание на то, что подобные истории и даже интереснее уже были. В нейрохирургии есть такой тест Вада, для определения ведущего полушария. Суть его в том, что пациенту внутрикаротидно вводят амобарбитал, который вырубает одно полушарие, т.е. индуцирует однополушарный наркоз. Далее. Было обнаружено, что если пациенты на ингибиторах карбоангидраз например зонисамиде(он же блокатор кальциевых каналов T-типа еще), топирамате практически не получается ввести их в наркоз. Детали исследования тут. Это редчайший побочный эффект не менее занимательный и изящный, чем вышеупомянутый с эпотилоном. Фармакодинамическая ли причина такого взаимодействия, никто толком не знает. Но надо понимать, что тип анестетика может сильно изменить результат эксперимента и субстратом сознания может стать не микротрубочки, а волновая активность таламуса, опосредуемая кальциевыми каналами Т-типа, а может и нет.

Как может выглядеть посвящение в алхимического некроманта в реальной жизни?

Открываете пыльные фармакологические справочники типа Машковского или Аляутдина и ищите максимально простую молекулу, желательного с большим количеством галогенов, для алхимичности. Используя галоформную реакцию из подручных средств рождаете трихлорбутанол в процессе МЕГАЭКЗОТЕРМИЧЕСКОЙ реакции. Выделяете милые, как первый снег, кристаллы, хрустящие на бумаге и прыгаете от счастья. Пытаетесь найти дозы, но их никто не знает и поэтому в поисках доз, обращаетесь к таким же некромантам, которые прошли испытание. Х г вещества попадает на вкусовые сосочки и вызывает вкус ментола с песком с ближайшего пляжа, от которого немного воротит, поэтому ты запиваешь это стаканом сока. А дальше начинается ад. Ты проваливаешься в сон каждый раз когда закрываешь глаза дольше, чем на 2-3 сек, ты как пьяный, но уже протрезвел. Ты съел то, что находится в шорт-листе зомби-наркотиков наряду с курением человеческих останков, вывариванием подгузников с акрилатами и внутривенным введением анти ВИЧ препаратов. Тебе лучше не попадаться спецслужбам, потому что расскажешь всё. И вот подходит день эксперимента к концу и ты случайно находишь информацию о том, что период полувыведения 37 ДНЕЙ... путешествие только начинается, мой друг.

P.S. этот маленький этюд не призыв к действию, но почти так первые фармакологические изыскания выглядели в глазах химиков тогда. Особенно интересно почитать про синтез барбитуровой кислоты, Адольф Баер и нереальный вуншпунш тех времён. Ты пробуешь синтезированное из вытяжки мяса, кислоты из свеклы, туда-сюда и вуаля, психоактивный продукт с неизвестным типом и механизмом действия, который работает и становится популярным... Чистейшая некромантская алхимия😈

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.16149

Биоизостеры в попытке реабилитировать терапию ПТСР

Не успели ветераны БД получить пользу от МДМА ассоциированной психотерапии как её уже отозвали. О всех возможных минусах известно и от них было решено избавиться. Основные проблемы с нейротоксичностью и сопутствующими рисками межлекарственных взаимодействий было решено убрать путём биоизостерической замены метилендиокси-фрагмента на тиадиазол, селенодиазол, оксадиазол. По соотношению ингибирующих концентраций DAT/SERT. Оксо - стал более дофаминовым, а тио- и селено- более серотониновыми. При этом тио- стал более подвержен биотрансформации, а два других наоборот. Все три менее эффективные и потентные в отношении 5HT2a/2b/2c, что связывают с меньшими ПЭ типа галлюцинаций и сердечной токсичности.

По последним научным представлениям именно релиз серотонина ответственен за терапевтический эффект против ПТСР, поэтому данную оптимизацию можно считать успешной.

A - Неверно. Идиопатическая гиперсомния характеризуется либо большой, либо нормальной продолжительностью сна, сопровождающейся постоянной чрезмерной дневной сонливостью, короткой латентностью начала сна и жалобами на неосвежающий сон. Пациенты с идиопатической гиперсомнией могут также сообщать о сонных "запоях" и сонливости после сна. Диагноз идиопатической гиперсомнии включает в себя чрезмерную дневную сонливость, длящуюся не менее 3 месяцев; латентность засыпания менее 8 минут, определенную с помощью теста множественной латентности сна (MSLT); и менее двух периодов REM с началом сна (SOREMPs). Хотя некоторые симптомы, наблюдаемые у этого пациента, включая чрезмерную дневную сонливость, несмотря на большую продолжительность сна, соответствуют идиопатической гиперсомнии, дополнительные симптомы, проявляющиеся у этого пациента (включая расторможенное и компульсивное поведение), указывают на синдром Клейне-Левина.
B - Неверно. Нарколепсия характеризуется чрезмерной дневной сонливостью, вторжением сна в периоды бодрствования и аномальным REM-сна, включая периоды REM, возникающие в начале сна (SOREMPs). Хотя некоторые симптомы, наблюдаемые у этого пациента, включая чрезмерную дневную сонливость, соответствуют идиопатической гиперсомнии, дополнительные симптомы, проявляемые этим пациентом (включая расторможенное и компульсивное поведение), указывают на синдром Клейне-Левина.
C - Правильно. Синдром Клейне-Левина - редкое расстройство, которое в основном поражает мальчиков-подростков и характеризуется приступами гиперсомноленности в сочетании с нарушениями когнитивных функций и настроения, компульсивным питанием, гиперсексуальностью и расторможенным поведением.

A - Неверно. Лептин - это аноректический (подавляющий аппетит) гормон. Поэтому ожидается, что повышение уровня лептина приведет к потере веса, а не к ожирению. Действительно, было доказано, что нарушенный цикл сна/бодрствования снижает уровень лептина.
B - Правильно. Грелин является орексигенным (стимулирующим аппетит) гормоном. Было показано, что нарушенный цикл сна/бодрствования повышает уровень грелина; предполагается, что такое повышение уровня грелина способствует увеличению риска ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
C и D - Неверно. Было показано, что нарушенный цикл сна/бодрствования снижает циркулирующие уровни аноректического (подавляющего аппетит) гормона лептина и повышает циркулирующие уровни орексигенного (стимулирующего аппетит) гормона грелина.

А - Правильно. Цикл сон/бодрствование опосредуется двумя противоположными драйвами: гомеостатическим драйвом сна и циркадным драйвом бодрствования. Гомеостатическое управление сном зависит от накопления аденозина, которое увеличивается тем дольше, чем дольше человек бодрствует, и уменьшается во время сна. Накопление аденозина приводит к растормаживанию вентролатерального преоптического ядра и, следовательно, к высвобождению ГАМК в туберомаммиллярном ядре для подавления бодрствования. Антагонисты аденозиновых рецепторов, таким образом, могут способствовать бодрствованию, предотвращая связывание накопленного аденозина с его рецепторами. Кофеин - наиболее яркий пример антагониста аденозиновых рецепторов.
B - Неверно. Гистамин способствует бодрствованию, а не сонливости.
C - Неверно. Эндогенный мелатонин выделяется шишковидной железой и в основном действует в супрахиазматическом ядре, регулируя циркадные ритмы. Когда свет проникает через глаз, он передается по ретиногипоталамическому тракту в супрахиазматическое ядро (СХЯ) в гипоталамусе. SCN, в свою очередь, дает сигнал шишковидной железе выключить выработку мелатонина. В темноте, при отсутствии тормозящего сигнала от SCN, шишковидная железа включает выработку мелатонина. Мелатонин, в свою очередь, может воздействовать на SCN, чтобы сбросить циркадные ритмы.
D - Неверно. Орексин стабилизирует бодрствование; он не способствует сонливости.

22-летний студент колледжа не спал всю ночь, дописывая дипломную работу, а на следующий день ему нужно на работу. Во время перерыва в комнате отдыха для сотрудников он засыпает в своем кресле. Его усталость и желание спать гипотетически связаны с накоплением какого из следующих нейротрансмиттеров?

Привет друзья

2024 год богат на обилие интересных открытий.

В недавней публикации обрисовывается технология анализа крови на определение патологического альфа-синуклеина, который как оказалось можно обнаружить за годы (от 1 до 10 лет) до постановки диагноза болезнь Паркинсона. Эра серологических маркеров нейродегенеративных заболеваний, уже не за горами.

Анализ был выполнен на довольно ограниченном числе пациентов (13 здоровых и 20 пациентов с парасомнией REM фазы сна - iRBD, где 12 из 20 пациентов с iRBD в дальнейшем развили признаки болезни Паркинсона.
Интересно, что анализы крови оказывались положительным даже до появления изменений на DATSCan.
Продолжим наблюдать за развитием этой технологии.

Привет друзья

Отвечаю на вопрос про антагонисты рецепторов аденозина А2а.
(одобрен к применению в Японии с 2013, FDA c 2019, EMA не одобрил)

Клинические сценарии применения
› Раннее начало ВЫКЛ: Исследования показывают, что истрафиллин (20–40 мг/день) снижает время в состоянии OFF на −1.53 часа по сравнению с исходным уровнем, в то время как плацебо увеличивает его на 0.30 часа. Различие между истрафиллином и плацебо составляет −1.82 часа (p=0.029).

› Ограничение переносимостью усиления дофаминергической терапии: При применении истрафиллина у большинства пациентов, уже получавших дополнительную терапию, улучшилось время в состоянии OFF. Частота новой дискинезии при применении истрафиллина (4–6%) была сравнима с плацебо (3%).

› Субоптимальное включение: Истрафиллин сокращает время OFF и улучшает качество времени ON, что подтверждено улучшением оценок UPDRS Part III. Значительное улучшение было при дозировках 20 мг/день (–1.36 балла; p=0.006) и 40 мг/день (–1.82 балла; p<0.001) по сравнению с плацебо.

› Коррекция ВЫКЛ ограничены дискинезиями: Преклинические исследования показывают, что антагонисты A2A не вызывают дискинезию и не ухудшают её тяжесть при применении с леводопой. Клинические данные подтверждают, что истрафиллин увеличивает время ON без значительной дискинезии, хотя частота дискинезии с истрафиллином выше, чем с плацебо (15–17% против 8%).

› Дневная сонливость: Частота сонливости при дозах 20 и 40 мг/день была аналогична плацебо. Исследования показывают, что истрафиллин снижает дневную сонливость без негативного влияния на ночной сон.

› Тремор и утомляемость: В небольшом исследовании истрафиллин значительно уменьшил усталость за 8 недель. В поданализе 52-недельного исследования улучшение усталости не было статистически значимо.

› Пожилые пациенты с БП и нейропсихиатрическими побочными явлениями: Частота галлюцинаций при дозах истрафиллина была 2% (20 мг), 6% (40 мг) и 3% (плацебо), что сопоставимо с Stalevo и опикапоном, и ниже, чем для прамипексола и ропинирола.

› БП и ортостатическая гипотензия: Истрафиллин не увеличивает частоту ортостатической гипотензии. Частота OH составила 6.7% и 6.9% при дозах 20 и 40 мг/день соответственно, по сравнению с 5.4% при плацебо.