Forever and BioMed

Итак, в ОПРОСЕ о ближайших выпусках на Канале "выигрывает" тема современного БиоМеда. Но я ещё уточню: а какие именно сферы вам интереснее всего? (доступен мульти-выбор) ⬇️⬇️⬇️

Школа Молекулярной и Теоретической Биологии (ШМТБ) открывает конкурс на участие в сезоне-2025!

🤓 ШМТБ ежегодно, с 2012 г. (!) предоставляет старшеклассникам со всего мира возможность поработать над актуальными научными задачами. Школа не имеет отношения к подготовке к экзаменам и олимпиадам - работа сконцентрирована исключительно на процессе научной деятельности, которой занимаются приглашённые действующие учёные в своих лабораториях. Школьникам оплачивается вся логистика и проживание - и мы сделаем всё от нас зависящее, чтобы приглашённые к участию школьники смогли участвовать, вне зависимости от места проживания.

👀 Школа пройдёт с 28 июня по 14 июля 2025 г. в Назарбаев Университете в Астане (Казахстан).

✍️ Заявки принимаются до 31 декабря 2024 г. Все подробности о подаче заявки - на сайте ШМТБ в разделе “Участникам - Набор на Школу”:
https://molbioschool.org/ru/participants/admission/

🧐 О происходящем на Школе я рассказывал в Канале - например, ➡️ тут ⬅️

почти-нобелевская, или 20 ЛЕТ СПУСТЯ

...завершаем обсуждение предсказания структур белков - начатое ➡️ выше в Каналe ⬅️

Итак, рассмотрим большую белковую последовательность, состоящую из аминокислотных остатков - которые для удобства обозначают буквами - как набор перекрывающихся фрагментов небольшой длины. Цепочка NLPAWRT представляется как NLPT + LPTW + PTWR ...и так далее... это «скользящее окно» - тут его размер равен четырем аминокислотным остаткам.

Теперь давайте посмотрим: нет ли у этих коротких фрагментов выражено-предпочитаемых структур? Которые они ВСЕГДА ну или ПОЧТИ-ВСЕГДА формируют, в каких бы белках не встретились. Откуда мы знали тогда - когда я занимался своей кандидатской - про такую встречаемость? А уже открылся публично доступный банк пространственных структур биомолекул - PDB (Protein Data Bank). Сейчас в нём ~200 тыс. экспериментально изученных структур. Тогда было куда меньше, но уже немало - и мы могли смотреть структурные свойства фрагментов в изученных белковых цепях.

Дальнейший ход мысли, полагаю, прост:
🤓 Если некоторые короткие фрагменты почти-всегда имеют одну и ту же структуру, то резонно предположить, что их структура будет такой же в ином окружении, в анализируемой белковой цени.
🧐 Если фрагменты формируют сильно разные структуры в зависимости от окружающего контекста - аминокислотных остатков, расположенных в цепочке "до" и после" рассматриваемого участка - давайте как-то учитывать этот контекст.
🤨 Мы воплотили очень простую схему учёта контекста: конкретный аминокислотный остаток в составе конкретной же (!) цепи имеет структуру (точнее, это называется "конформация", но я не хотел бы в простом обсуждении углубляться в детали), "усреднённую" по фрагментам, которые мы видим в нашем скользящем окне. Например, структура остатка A в центре цепочки NLP.A.WRT будет получена усреднением его (остатка) структур, встречающихся ВО ВСЕХ аналогичных фрагментах, уже наблюдаемых нами (в банке PDB).

Вновь подчеркну, что не хочу вдаваться во все детали того проекта. Дело не в ноу-хау - моя диссертация доступна, а соотв. статью можно прочитать, например, ➡️ тут ⬅️. Просто детальный разбор будет долгим и вряд ли интересным для нашего "расслабленного" разговора. Но что я хотел "подсветить" - в т.ч. затевая ➡️ тот самый опрос ⬅️ - на примере проекта 20ти-летней (!) давности:
🤓 НАУКЕ уже давно было понятно, что формирование белковых структур сильно "завязано" на локальное окружение остатков в составе большой цепи.
🧐 Аккуратный анализ и учёт свойств этого окружения, для множества уже наблюдённых нами структур, позволит всё лучше предсказывать структуры любых последовательностей.
🥸 Надо лишь хорошо продумать, какую информацию мы будем извлекать из известных структур, и как мы будем "токенизировать" объекты нашего интереса.

И когда LLM современных AI, таких как chatGPT, отвечают на вопрос "кто такой Джон Голд?" - они используют огромный массив обработанных текстов, в которых масса токенов, например "кто", "Джон", "Голд" и пр. (в т.ч. не очень адекватные "пересечения" этих слов) так или иначе "усредняются" к чему-то навроде ответа "Джон Голт - один из главных героев очень популярного в американской (да и мировой) культуре романа «Атлант расправил плечи», за авторством Айн Рэнд" (хотя есть иные варианты - просто их вероятность сильно ниже).

Напоследок скажу: мне видится искренне интересным проект, развивающий вышеизложенную идею предсказания структур белков. Воплотить метод, в котором пресловутая "токенизация" происходит не только "вдоль" белковой цепи, но и учитывает возможное "соседство" в пространстве. Т.е. рассматривать множество вариантов ближнего расположения участков свернувшейся цепи (не отдельных остатков, а фрагментов) + "усреднять" наиболее вероятную конформацию по ансамблю встречаемых вариантов. Что-то мне подсказывает: из этого вполне вышла бы неплохая дипломная, а то и кандидатская (PhD) работа + публикация, сравнивающая столь простой подход с современными "продвинутыми" AI-методами навроде AlphaFold (нисколько ➡️ не умаляю их достоинства ⬅️)

немножко фантастики в нашем научном Канале

🏆 Ровно 50 лет назад, в 1974, была учреждена Премия "Inkpot Award", которая вручается профессионалам в области комиксов, анимации, научной фантастики, и т.п.

🔫 В этом году, Премию получил Киану Джон-Уик-или-Матрица? Ривз. Который недавно "сыграл" - в формате компьютерной игры - одного из ключевых персонажей великолепной "Cyberpunk 2077".

📖 А первым лауреатом Премии был... Рэй на-Марсе-классно! Брэдбери. Писатель и мечтатель, сделавший для Науки и её популяризации не меньше, чем многие выдающиеся учёные.

От себя добавлю:

😎 Любимая актёрская работа Ривза - в, возможно, лучшей экранизации комиксов в истории - в (не-самом-популярном, а зря!) фильме "Константин".

🤓 Любимое произведение Брэдбери - и вовсе лучший в истории рассказ о смыслах Науки и Жизни - "О скитаньях вечных и о Земле", который подсказал название для... этого Канала! О чём я уже упоминал и зачитывал отрывок из рассказа.

В общем, всем - хорошей фантастики в ленту!

Возвращаемся к разговору о самой крутой Науке прямосейчас, т.е. к тому, за что дали Нобелевскую премию.

Вы знали, что на сайте самой Премии есть отличные ёмкие разборы соотв. Науки? И напоминаю, если у вас не очень хорошо с английским - можно включить автоматический перевод в браузере... отлично работает! Так вот, про AlphaFold, за который дана последняя Премия по химии: https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/popular-information/

Искренне рекомендую - хотя бы как преамбулу к продолжению моего рассказа, ⬆️ начатого ранее ⬆️, про то, как с этой же темой Наука разбиралась два десятилетия назад.

🥇Впервые в истории человечества!..

🧬...осуществлено редактирование РНК у людей, причем успешно. О редактировании генома слышали многие, и один препарат уже на рынке. А вот редактирование РНК – это что-то новенькое!

🌊Компания Wave представила клинические данные, согласно которым у двух пациентов с дефицитом ААТ уровень фермента превзошел 60% от нормально всего лишь через 15 дней после введения терапии и держался там минимум два месяца!

📝Дефицит ААТ (альфа-1-антитрипсин) — генетическое заболевание, приводящее к тяжелым поражениям легких и печени. Wave применила свой подход к пациентам, у которых ААТ вообще отсутствует, что позволило оценить эффективность терапии по уровню фермента.

🔧Схема механизма действия представлена на рисунке, если интересно — расскажу подробнее.

🔮У РНК-редактирования огромные перспективы в лечении генетических заболеваний (и не только). Это не удаление и не добавление нового, а именно изменение, что особенно ценно в ряде случаев. Не случайно акции WVE выросли на 70% за месяц

🧐 в рубрике "не проходим мимо"!

🤓 традиционно-актуальные новости ФармИндустрии - в искренне-рекомендуемом канале, который ведёт Илья Ясный

⬇️⬇️⬇️

Минутка образовательного контента на нашем Канале. Стараниями коллег из компании WhiteBoxAI получилось реализовать давнюю задумку.

БОТ, РАССКАЗЫВАЮЩИЙ ИСТОРИИ
➡️ @whiteboxtales_bot ⬅️

Предназначен в первую очередь для детей, "конструирует" истории под любой запрос, и - главное! - закладывает в текст содержательный контент: из каждой такой истории, читатель узнает интересные факты из науки, технологий, истории, психологии, да и вообще любых сфер знаний. Кстати, бот мог бы рассказывать истории в аудио и даже в видео-формате - просто это сильно дороже (а в нынешней реализации он, для пользователей, бесплатен)

Как-то я рассказывал, из какой книги "выросла" соответствующая идея. Книгу эту по-прежнему рекомендую всем, кто интересуется темой развития AI (да и технологий в целом) и вопросом, куда сие развитие может завести Цивилизацию...

Возвращаясь к боту: буду благодарен за фидбек! Просто берите и запускайте - конечно, приветствуется делать это вместе с детьми, если таковые есть в вашем окружении.

Так, для продолжения обсуждения "Нобеля" по Химии - насамомделе, по сути, по Молекулярной Биологии - советую:

🧐 изучить матчасть почитать отличный материал на любимой "Биомолекуле"о том, за что именно вручена эта Премия (заодно, учимся правильно ставить ударение в слове БЕЛКИ!)

🤓 помянуть старое почитать о том, за что чуть ранее вручили и другую Премию (заодно вспоминаем, чем РНК отличается от ДНК)

пришло время правильного ответа на ⬆️ опрос ⬆️

Нюанс в том, что единственно верный ответ - отсутствует!
Да, я понимаю, почему многие выбрали именно вариант "ключи": потому что подбор подходящей структуры белка для решения конкретной задачи - например, антитела, способного заблокировать какую-то мишень - напоминает подбор "ключа" для "замка".

НО на самом деле, любой из вариантов - разве что, кроме "крышки"... кажется... хммм... - соответствует тому функционалу, для которого в английском языке используется термин ➡️ токен ⬅️ Далее в Канале мы обсудим, какое отношение к предсказанию белковых структур имеет так называемая токенизация. Как в "архаичных" методах времён моей аспирантуры, рассказ о которых я начал ➡️ ранее ⬅️ , так и в самых современных методах, за которые только что дали Нобелевскую Премию.

Пока же, для любителей сакрального, не могу не отметить момент, когда цифры в опросе были эммм идеальны - см. скриншот. Жизнь, она такая - порою подкидывает нам знаки, совершенно необъяснимые Наукой 😏

⬇️ продолжаем ⬇️

Давайте рассмотрим большую белковую последовательность как набор перекрывающих фрагментов небольшой длины. Например, цепочка
...NLPAWRT...
представляется в виде:
...NLPA
LPAW
PAWR
AWRT...
это называется «скользящим окном» - в нашем случае, его размер равен четырем аминокислотным остаткам.
И давайте посмотрим, нет ли у этих коротких фрагментов выражено-предпочитаемых структур, которые они ВСЕГДА, ну или почти-всегда, формируют - в каких бы белках они не встретились. Откуда мы знали, уже тогда - когда я занимался своей кандидатской - про такую встречаемость? А к тому моменту уже открылся публично доступный банк пространственных структур биомолекул - PDB (Protein Data Bank). Сейчас в нём уже 200 тыс. экспериментально изученных стуктур - тогда было куда меньше, но уже немало, и мы уже могли смотреть структурные свойства олигопептидов, изучая всё разнообразие имеющихся, в этом банке, белковых цепей…

Тут я сделаю небольшую паузу - на опрос, предмет которого имеет непосредственное отношение к продолжению рассказа:

если мы решим эту задачу методами «честной» физики, то
получим Нобелевскую Премию
...впрочем, и за «нечестное» решение - получим!

Такие слова напутствия я услышал от Владимира Гаевича Туманяна, моего научного руководителя, при поступлении в 2000 г. в аспирантуру родного МФТИ. Мне предстояло выбрать тему будущей диссертации. Кстати, ТВГ - как его, «сокращённо» и любя, называли коллеги - был человеком, создавшим замечательную научную школу в области физики полимеров, биоинформатики, и вообще теоретических методов в биологии. Достаточно сказать, что в моих рассказах появится ещё немало его учеников, ныне разбросанных по всему миру и ставших, что называется, opinion-leader’ами в своих научных направлениях. Ну а сейчас, возвращаясь к тому далёкому времени:

Задача, о которой шла речь, до сих пор остаётся одной из главных проблем физики в биологии. Речь о предсказании структур белков по последовательности их аминокислотных звеньев. Более того, в своей самой высокой «ипостаси» эта задача напрямую связана со «священным граалем» Науки о Жизни - с задачей предсказания фенотипа по генотипу.

Прошу прощения, если последующие абзацы будут слишком просты и очевидны тем, кто уже хорошо знает базис молекулярной биологии - но на всякий случай объясню суть обсуждаемой задачи:
Белки - главные функциональные молекулы живых организмов - представляют собою цепочки звеньев одной химической природы, так называемых остатков аминокислот. Типов звеньев немного - два десятка - но они могут быть соединены в ооочень длинные последовательности, где эти звеньях будут чередоваться самым разнообразным образом. Примечательно, что большинство белков формируют весьма стабильные пространственные структуры - цепи сворачиваются в очень плотные «клубки» - и формы этих структур, как правило, определяют функцию белков, по этим формам можно разобраться, что белки проводят какую-то химическую реакцию, или взаимодействуют друг с другом, и пр... Кодируется белковая последовательность «на уровень ниже» - через молекулы ДНК и РНК, которые тоже являются биополимерами (только звенья там иной природы -нуклеотиды). Расшифровать последовательности белков, ДНК, РНК становится всё проще и дешевле - потому при желании можно без труда узнать порядок, в котором соединены звенья. А вот определять пространственные структуры белковых молекул - а значит, понимать их функции - мы по-прежнему можем с большим трудом и в довольно недешёвых экспериментах.
В общем, если бы адекватная физическая модель дала нам возможность точно рассчитать взаимодействия звеньев и форму, в которую свернётся их цепь - это было бы огромным подспорьем для Науки, мы бы стали лучше понимать и фундаментальные процессы Жизни, и механизмы развития болезней, и могли бы создавать новые эффективные лекарства от множества пока неизлечимых болезней…

Но физическое моделирование в те времена, когда я начинал путь в науке и поступал в в аспирантуру, не позволяло вести сколь-либо точные расчёты структур белков. Потому многие биоинформатики (учёные, занимающиеся компьютерным анализом биологических данных) пытались придумать методы, которые каким-то не-прямым не-совсем- (или совсем-не-) физическим образом предсказали бы, во что сворачивается белковая цепь. Среди таких людей был и я. И для начала, мы (с ТВГ и коллегами) решили просто по-изучать свойства фрагментов, из которых состоят больше белковые цепи. Их ещё называют «олигопептиды» - т.е. короткие пептиды, или небольшие последовательности аминокислот, длиной этак в 3-4-5 аминокислотных остатков.

⬇️ ... ⬇️

P.S. ⬆️ к предыдущему посту ⬆️

Сколь ожидаемый, столь же и полезный разбор от любимой "Биомолекулы" - про исследования, за которые только что дали Нобелевскую Премию:
https://biomolecula.ru/articles/mikrornk-s-ogromnym-vliianiem-za-chto-vruchili-nobelevskuiu-premiiu-po-meditsine-2024

итак, "в рубрике обещанное":
НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ (по физиологии и медицине)

...правда, бороться за именно сегодняшнюю уже поздно - её обладателями, совершенно заслуженно, только что стали Виктор Амброс и Гэри Рувкун, за исследования микроРНК:
https://www.bbc.com/news/articles/c79nrgp97x9o

Посмотреть и послушать про эту тему - притом в формате прекрасных видео с компьютерной анимацией - можно
➡️ здесь ⬅️
и
➡️ тут ⬅️

Но у Науки остаётся ещё немало вопросов, разбирательство в которых поможет нам понять Жизнь... а значит - дать повод к вручению очередного "Нобеля"! Один из таких вопросов мы скоро, вновь, обсудим...

в рубрике
ХОРОШИЙ КОНТЕНТ от ПРАВИЛЬНЫХ ЛЮДЕЙ

на канале "Victor Osyka, Техноцивилизация" вышло (очень большое, но и) очень интересное интервью с Ильёй Ясным - короткая выжимка из интервью ➡️ тут ⬅️, там же ссылка на полный youtube-вариант... рекомендую!

Илья - прекрасный специалист в фарме, биомеде, биотехе... я неоднократно его упоминал - ➡️ например ⬅️

...за сим, паузы на лирические отступления прошли - в следующем Выпуске, будем бороться за Нобелевскую Премию !

ХУДОЖЕСТВЕННАЯ ПАУЗА
(но заодно, AI- и ML- релевантная - а значит, самая что ни на есть научная)

Получил от друзей просьбу - помочь с иллюстрацией, в подарок для ребёнка:
зелёные поля и холмы, среди которых несётся табун лошадей, на переднем плане хрупкая русая девочка на чёрном коне

С задачей я справился (надеюсь... 🧐) с помощью любимого Leonardo, именно в нём я создаю все иллюстрации в этом Канале, о чём неоднократно рассказывал - например ⬆️ тут ⬆️

В этот раз, я решил - на приведённом примере - описать этапы создания сложных рисунков в нейронных сетях.

Дальнейшее изложение - в комментариях к этому посту, ибо так проще расписывать последовательность шагов "сборки" итогового образа... итак ⬇️ 🤓 ⬇️

Как раз к начатому, ранее, разговору про КОМПЬЮТЕРНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА ДАННЫХ в НАУКЕ подоспело несколько ну ооочень горячих новостей "в тему". Буду делиться ими в паузах предстоящего нам (и долгого) обсуждения. Начну вот с какой:

👩🏼‍💻 Новая система искусственного интеллекта AlphaProteo - "родственник" AlphaFold - успешно конструирует белки, которые хорошо связываются с заданными молекулами-мишенями. Что потенциально способствует разработке лекарств, пониманию молекулярных механизмов развития болезней, и многому другому, полезному для биомеда:
https://deepmind.google/discover/blog/alphaproteo-generates-novel-proteins-for-biology-and-health-research/

👍 Судя по тестам, этот AI действительно круто подбирает белковые молекулы-"ключи" под другие (белковые же) молекулы-"замки". Таким образом можно быстро отбирать новые варианты антител (на компьютере) - и бежать их проверять (в лабораторию). Авторы показывают в статье, что для нескольких разных мишеней им удалось получить предсказанные компьютером лиганды, которые в эксперименты дают связывание не хуже, а то и лучше, ранее созданных "вручную" антител.

🧐 Но надо иметь в виду - ремарка уже от меня - что абсолютное большинство вроде бы очень перспективных антительных препаратов не проходят клинические испытания на поздних стадиях. Когда выясняется, что на уровне целого организма что-то плохо на них реагирует. В то время как "в пробирке" всё было хорошо. И это нормально - моделируем мы пока что очень простые системы, организменный уровень (моделирования) нам не будет доступен ещё очень долго.
Так что AlphaProteo не "серебряная пуля", но ещё один классный инструмент AI в биологии. Прямо-таки "переворот" в терапиях он, видимо, не произведёт - что не отменяет того, что DeepMind (в очередной раз) молодцы!

🤓 Если кому интересно почитать про начало истории с AlphaFold - как про суть достижения, так и про имеющиеся "косяки" - советую вот эту статью на любимой Биомолекуле:
https://biomolecula.ru/articles/belkovye-galliutsinatsii-kak-spravliaetsia-alphafold

...ну а я в следующей истории из своей научной биографии расскажу, как мы с коллегами почти-придумали почти-альфа-фолд (и это не-совсем-шутка 😏)