2021年3月,任新疆维吾尔自治区人民政府副主席。同年10月,任中共新疆维吾尔自治区党委常委、乌鲁木齐市委书记,系时任全国最年轻的省会城市一把手。杨发森执政乌鲁木齐期间发生了2022年7月新疆维吾尔自治区2019冠状病毒病聚集性疫情,全市为了清零防疫采取持久封城措施造成巨大民怨,最终在2022年11月24日高层住宅楼火灾事故过后爆发群众抗议,且悼念与示威活动蔓延至全国多地。
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