Заметки химиотерапевта

Нейроэндокринные опухоли – эдакие серые лошадки мира солидных опухолей, вместе с саркомами стоящие в сторонке. Но со множеством своих тонкостей.

Например, не далее как на прошлой неделе ко мне пришла моя пациентка с типичным карциноидом правого легкого, после хирургического лечения в 2022 году. После операции в паравертебальной области осталась зона ателектазированной ткани, которая выглядела крайне подозрительно, но в динамике особо не менялась. Постоянное нервирование добавлял нарастающий гидроторакс в плевральной полости (заполняющий пространство после нижней лобэктомии). И вот после очередного КТ-контроля в апреле, во избежание проморгать какой-то латентный рецидив, пациентка была направлена на ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-TATE. К счастью, данных о наличии опухолевой ткани не получено.

Спокойно повесив на ситуацию ярлычок «Ремиссия», я расслабил булки нервы.💆‍♂️ Каков был мой шок, когда пациентка, ранее не сдававшая онкомаркеры с момента операции, в конце августа принесла хромогранин А = 266,7 мкг/л (норма = 0-100)!🤯
Представьте мой диссонанс: на КТ почти нет изменений от весны, когда ПЭТ/КТ со специфичным маркером был негативный. Тогда откуда такой рост Chr A? Где рецидив?

Отказываясь верить в это, я начал думать, откуда бы мог взяться ложно-положительный результат?🤔 Короткий гуглеж по сайтам лабораторий подсказал мне, что виной всему может быть старый советский, присутствующий в каждой аптечке … омепразол!

Мгновенный сбор анамнеза подтвердил, что пациентка принимает его более года. Препарат отменен на 7 дней с контролем онкомаркера и ... БИНГО! Свежий анализ - 43,2 мкг/л (N=0-100)! 🥳

Пот стерт со лба, дело закрыто. А если серьезно, то это довольно опасный момент, который в некоторых случаях, при стечении обстоятельств, может натолкнуть на не нужное лечение и ятрогению.

Оказывается, у ~60% пациентов, получающих ИПП более 1 года, отмечается повышение ChrA (видимо за счет гиперактивации/пролиферации ECL клеток в ответ на повышенный уровень гастрина, возникающей из-за сниженного уровня соляной кислоты от ИПП). Как это может быть связано с диффузным раком желудка - чуть позже...

(продолжение)
Отсюда стал понятен такой быстрый прогресс на пембролизумабе, когда он остался один. KRAS G12D опухоли показывают более низкий уровень экспрессии PD-L1 (медиана TPS - 1%, в отличие от 5% у других KRAS мутаций).

В этой работе ученые пошли дальше и создали биологическую модель KRAS G12D мутированного рака легкого в ксенографтах у мышей и выяснили много чего интересного.

Во-первых, было показано, что mKRAS G12D опухоли легкого обладают уникальным и отличным от остальных вариантов mKRAS раков интересным биологическим поведением, создавая вокруг себя иммуносупрессивное микроокружение. Это происходит за счет сниженной экспрессии PD-L1, а также CXCL10 и CXCL11, являющихся хемоаттрактантами (т.е. призывающими в определенное место молекулами) для Т-лимфоцитов. Таким образом опухоль получается иммунологически «холодной» (рис.1). Удивительно, что это все из-за замены всего одной аминокислоты!

Во-вторых, они показали, что паклитаксел достаточно неплохо работает в этих опухолях. И более того, он повышает экспрессию HMGA2, CXCL10 и CXCL11, приводя к призыву в толщу опухоли CD8+ Т-лимфоцитов. И вот уже тут добавление к таксану анти-PD-L1 антитела может бустануть☄️ ситуацию и получить синергетический эффект🤝, недостижимый монотерапиями паклитакселом или пембролизумабом! (рис.2) Анализы результатов ХТ + ИТ vs. только иммуно подтверждают это.

История из статьи очень классная, люблю такие: когда биология опухоли вскрывается как сломанный прибор. Определяется её механизм и что нужно починить, чтобы в итоге всё снова заработало как надо, пусть и обходным путем!

А вы бы теоретически рассмотрели коррекцию 3 линии с доцика на паклик + пембро, учитывая такие, пусть и "мышиные" данные (615 🐁 погибли за них☝️!)? Где, как не в 3+ линии пробовать новые комбо отдельно одобренных молекул под разработанную научную базу? А так бы несколько подобных кейсе-репортов по миру и practice change на носу🤔.

P.S. Кстати, после 1 курса доцетаксела пациент стал себя чувствовать гораздо лучше, чем после 2 линии с гемцитабином и платиной.

Интересный ретроспективный анализ случая у пациента получился на неделе.

У пациента (курильщик + работа с вредными газами), 55+ лет, выявлен центральный рак правого легкого (TTF-1 позитивная аденокарцинома) с олигометастатическим мелким поражением печени, тотальным ателектазом средней и нижней доли и вторичным поражением ипсилатеральных внутригрудных лимфоузлов. Но бронхоскопический биоптат был столь мал, что после проведенного ГИ и ИГХ на проведение какого-либо МГИ материала не хватало. Одышка, вкупе с массивным гидротораксом, так же не давали время прохлаждаться в диагностических изысканиях, так что сразу, учитывая TTF-1 позитивный статус и отсутствие данных о PD-L1 экспрессии, была начата универсальная 1 линия по схеме пеметрексед + карбоплатин + пембролизумаб.

После 4 курсов получена положительная динамика по первичной опухоли и ВГЛУ, разрешение ателектаза. Дальше остались на поддержке пеметрекседом и пембролизумабом, еще 11 введений. На фоне пеметрекседа у пациента прогрессивно нарастала клиника нейропатической боли, особенно в нижних конечностях и передней стенке живота (ниже ребер), с эпизодами боли 10/10 по ВАШ, потребовавшей назначения трамадола и прегабалина. Пеметрексед был отменен, полинейропатия достаточно быстро регрессировала. Но 4 курса пембролизумаба в монорежиме дали быстрый продолженный рост по мтс в печени и первичной опухоли. Т.е. пембрик все это время делал вклад чуть больше, чем ничего😐.

Была выполнена биопсия выросшего мтс в печени. Материал прошел гистологическое исследование и NGS (за это время пациент подошел к 3 линии терапии доцетакселом).

И вот по данным NGS выявлена мутация в гене KRAS G12D (жаль не G12C🙂), а также ко-мутация в гене TP53. Поиск в интернете выдал любопытную информацию об этой комбинации (и KRAS G12D в частности). Оказывается, сочетание этих двух мутаций создают первичную резистентность к анти-PD-1/PD-L1 иммунотерапии, представляя собой не то что холодную опухоль, а иммунологический «морозильник»🥶! (см. продолжение)

#с_приема
Случай полной атрофии мышц левой верхней конечности у пациентки с РМЖ в анамнезе, на фоне длительной плегии (паралича) в следствии постлучевого плексита (поражения плечевого сплетения, отвечающего за иннервацию руки).

На снимках жировая дегенерация денервированных мышц, от чего мышцы левой руки (на снимках красной стрелочкой) не отличаются по плотности от подкожно-жировой клетчатки и кажутся исчезнувшими. Зелеными стрелочками показаны нормальные мышцы правой руки (выглядят серыми, четко очерченными от окружающего жира, овалами и прилежат к белой кости).

#побочка
Просьба посмотреть анализы пациента, получающего адъювантный темозоломид (TMZ), с повышенными щелочной фосфатазой (2,5хВГН) и γ-ГГТ (5хВГН), напомнили мне о редком побочном эффекте TMZ – синдром исчезающих желчных протоков (vanishing bile duct syndrome). Раньше такого не видел, только попадалось когда-то при чтении побочных эффектов.

Клиники у пациента, типа зуда, нет. Желтухи также нет (билирубин и трансаминазы в норме). Поэтому здесь пока только пристальное наблюдение.
Механизм повреждения темозоломидом печени не совсем ясен: вероятно, все-таки больше идиосинкрастическая реакция (индивидуальная генетически обусловленная непереносимость). Проявляться лекарственное поражение может как холестатический гепатит (повышение АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы), в т.ч. достаточно выраженной степени, и клинически зудом и желтухой. При гистологическом исследовании биоптата возможно исчезновение мелких желчных протоков (тогда легитимен диагноз синдрома исчезающих желчных протоков). Синдром редкий, но возможно просто о легких формах особо не пишут. Хотя и тяжелые случаи довольно много описаны.

Стратегия лечения включает отмену подозреваемого в возникновении НЯ препарата, а также глюкокортикостероиды, урсодезоксихолевую кислоту и, возможно, плазмофорез (в тяжелых случаях гипербилирубинемии).

P.S. Рисунок с отсутствующими желчными протоками из статьи по 2 ссылке

#мысли_в_слух
Вопрос о динамическом наблюдении за опухолью (в комментариях к предыдущему посту) растормошил воспоминания о старых попытках (времен ординатуры) постигнуть такую тему канцерогенеза, как кинетика опухолевого роста. Как сейчас помню красную англоязычную книгу, которую листал ночью на дежурстве в ординатуре, с целой главой трехэтажных формул, напоминающих что-то из разряда ядерной физики. И мысль: «Как это, блин, сюда попало? Сущая алгебра среди понятных химии и биологии!» В последующем, худо-бедно для понимания, разобрал классическую модель Гомперциана и не более. Эпизодически попадаются современные статьи на эту тему, но они уводят намного глубже и сложнее того красного двухтомника 90-х годов издания, и я обхожу их стороной.

- «Как давно появилась опухоль, док?»

Вопрос вроде простой и в то же время крайне сложный. Поэтому и ответ на него трудно дать однозначный. Можно попробовать экстраполировать данные из некоторых исследований, но в каждом конкретном случае зачастую лишь задним умом, по ходу нескольких инструментальных исследований, можно понять динамику роста. И то не факт, что верно. Ведь она зачастую носит нелинейный характер. И порой может дать такой буст, что просто челюсть отваливается. Одно лишь можно сказать наверняка: гепардами в мире солидных опухолей по скорости роста являются, пожалуй, мелкоклеточный рак легкого и меланома (хотя и тут полно историй индолентных течений).

На снимке – метастатическое поражение печени у женщины на 4 линии лечения мелкоклеточного рака легкого. Опухоль, попадающая по моей градации в раздел «сущее зло👿». Время для, наверное, 4- или 5-кратного увеличения объема метастазов – 61 день.

61 день от – «Мы попробуем с вами еще одну опцию!» до «Больше ничем нельзя помочь …».

Такая резистентная и злая болячка, будто издеваясь, напевает в лицо песню Sia «Unstoppable»:
"I put my armor on, show you how strong I am
I put my armor on, I'll show you that I am

I'm unstoppable
I'm a Porsche with no brakes
I'm invincible
Yeah, I win every single game" ...

#с_приема
Необычный случай с сегодняшнего обычного приема.

Поздними прогрессированиями рака молочной железы спустя годы или десятилетия редко кого удивишь. Зачастую это достаточно диссеминированная картина, латентно развивавшаяся годы у пациенток, давно забывших что-то такое остеосцинтиграфия. Да и вообще наш диагноз, как прошедший страшный сон. Выявляется зачастую на МРТ позвоночника, выполненного по поводу усиливающихся болей в спине, принимаемых за пресловутый остеохондроз.

Так же и в сегодняшнем случае: Ж, 63 года. 16 лет назад проведено комбинированное лечение по поводу HR-позитивного РМЖ T1N1M0, II ст. (РМЭ + 3 курса FAC + 2 года тамоксифена). Боли с конца прошлого года. На МРТ – подозрение на вторичное поражение Th12-L4. В феврале выполнено ПЭТ/КТ – множественные остеолитические очаги в Th12-L4 позвонках до 17 мм с тенденцией к слиянию, с гиперфиксацией РФП до SUVmax - 21.7. Патологический компрессионный перелом тела L2 позвонка IV ст. со смещением костных фрагментов в сторону позвоночного канала.

Зачастую таким пациенткам начинают лечение по-старому ИГХ статусу (во основном это HR-позитивные опухоли) и попадают в яблочко 🎯. В спорных случаях рекомендуется биопсия. Здесь я так же пациентку направил на биопсию и для решения вопроса о стабилизирующем зону перелома хирургическом вмешательстве, ввиду компрессионного перелома с выходом костных отломков в спинномозговой канал. По счастливой случайности, у нее нет никакого неврологического дефицита и сохранен контроль тазовых органов, учитывая, что ходит она с такой картиной несколько месяцев без лечения.

Смущает, что изменения локально сгруппировались в данной области без иных отдаленных изменений. Что заставляет заподозрить всевозможные иные причины литического поражения костей, помимо РМЖ. Уж больно равномерно некрасивыми выглядят позвонки. 🤔 dDx: от первичных сарком позвоночника до какой-нибудь мультифокальной плазмоцитомы и иной гематологии.

А вы бы верифицировали или сразу назначили ИА?

Различные жизненные события привели к тому, что чат остыл, запустел и погрузился в сопорозное состояние...

За это время на работе было довольно много интересных, жутких и веселых случаев и историй. Они всегда есть, стоит чуть копнуть или посмотреть с другой стороны. Просто на их описание нет времени (чаще всего) или желания или думаешь: «Да кому это интересно ?🤨». Или пациент не принес диск с интересным снимком 🩻 или нет доступа к архиву стекол🔬, чтобы картинку ввернуть, или катамнеза нету... Вот и работаешь порой в ящик, накапливая черновики. И в итоге или писчий спазм, или сопутствующие дела отгоняют от написания поста. Потом все тяжелее и тяжелее взяться вновь. Однако отсутствие оттока читателей с канала и даже их прибавка (при полугодовом-то простое!), говорят мне (в том числе голосом жены): «Псс, парень, твои истории ждут!».

Поражаюсь авторам каналов, которые без остановки могут делать интересные посты и поддерживать каналы в самом активном состоянии, светя будто лампочки для читателей-мотыльков. 🦋Это реально новые интерактивные средства массовой информации, где зритель становится участником. Оч круто!

В общем быт подустаканился, весна на дворе, так что потихоньку буду расчехлять архив заметок, а также описывать текущие интересные события. Впереди ждут байки о том, как одноглазые ягнята перевернули мир, передозировка, икота длиною в месяц, а так же сказ о том, как я Ламберта-Итона искал ну и классическая рубрика «Не все то золото метастаз, что блестит светится». Если опять не исчезну на полгода🫥😁

#с_приема
Боль сегодняшнего дня: когда читаешь п/о гистологию пациентки, которой провел 6хDCHP, видишь заветный полный морфологический регресс опухоли (pCR), с победным криком вскидываешь кулак вверх и кричишь "Ура!"🥳, пугая коллег.

Дочитываешь дальше - а в 1 из 8 лимфоузлов изолированные опухолевые клетки - pN0(i+)...
И вот вроде всё супер, но осадочек остался.

#с_приема
В продолжение необычных мест для метастазирования с прошлой недели.

На прием обратился мужчина 70+ лет, в анамнезе несколько лет назад удаление огромной местнораспространенной опухоли сигмовидной кишки с врастанием в мочевой пузырь. Операция потребовала выведения колостомы и уростомы из сформированного выше гетеротопического резервуара (отключенного участка тонкой кишки, ставшего новым мочевым пузырем). В настоящее время отмечается рецидивная опухоль в малом тазу с инвазивным ростом в мышцы тазового дна и стелющимся распространением в губчатом теле полового члена.🫣 К счастью, такое поражение у пациента не сопровождается болевым синдромом. Жалоб вообще нет. На мочеиспускание опухоль никак не влияет, так как диурез идет выше в мочеприемник (уретра уже несколько лет как отключена). В противном случае её давно бы сдавило и потребовалось выведение цистостомы для оттока мочи. Так же есть мтс в лёгких, в передней брюшной стенке и паре ребер. Мутаций KRAS, NRAS, BRAF и микросателлитной нестабильности нет. Согласно рекомендациям из федерального центра предстоит установка порт-системы и ПХТ + ТТ по схеме FOLFIRI + анти-EGFR цетуксимаб. Начнем лечение на следующей неделе.

Метастазы в половом члене – достаточно редкое явление, однако в литературе в немалом количестве описаны (несколько сотен точно). В том числе и при колоректальном раке. Порой может проявляться злокачественным приапизмом (не проходящей эрекцией) или псевдоприапизмом, за счёт обструкции венозного оттока или заполнения органа плотными опухолевыми массами соответственно.

#с_приема
Случай метастаза (одного из многих) плеоморфоной лейомиосаркомы в долю непарной вены.

Доля непарной вены - это вариант развития непарной вены, при котором v.azygos проходит через толщу правой верхней доли легкого, отграничивая её от основного массива правой доли. Фактически, это не отдельная доля, а отдавленная часть, кровоснабжающаяся и вентилирующаяся через сосуды и бронхи верхней доли. Частота встречаемости - 1:2000.

#с_приема
Отпуск - благодатное время!🏄‍♂️ Но все хорошее кончается и приходится возвращаться к работе. На улице по ночам холодает, первые пожелтевшие листья опадают со своих ветвей🍁. Интересный факт попался мне при прочтении книги «ГЕН» С. Мукерджи (автора известной «Царь всех болезней. Биография рака»). Слово «апоптоз» (апо – «от» + птоз – «опущение, падение») при переводе с греческого означает явление опадания листьев с деревьев🍂 или лепестков с цветоложа цветка🥀; т.е. вялое, медленное, как осенний листопад, отмирание частей организма для его дальнейшей жизни. Интересный, и, по-моему, даже поэтический термин.

Вчера на прием, для введения очередного укола гозерелина (ввиду временного отсутствия по м/ж), обратился пациент с раком простаты. Вроде бы банальная история, если бы не одно «но!». Это РАЗМЕРЫ предстательной железы. Когда начал читать, то сначала подумал, что потерялись запятые. Открыв диск, удивился еще больше. Таких я еще не видел.

Размер: 131х106х226 мм! Как полторы головки младенца! При стандартном размере предстательной железы ≈ 26-45 х 23-30 х 16-22 мм (с мандаринку). Объем – 1,5 литра (!) при норме примерно до 30 см3. Полторашка против рюмашки.

Такие огромные размеры могут быть при гигантской гиперплазии простаты, но в данном случае в толще образования верифицирован рак, и имеются увеличенные пораженные лимфоузлы, светящиеся на ПЭТ/КТ, а также очаг в легком, накапливающей 18F-PSMA (к сожалению, ПЭТ снимков пока нет). Что удивительно – кости чистые. Сейчас, на фоне 2 уколов гозерелина 3,6 мг п/к, ПСА снизился с нескольких тысяч нг/мл до 400 с хвостиком.

Вот такая необычная история.

P.S. По литературным данным операции по удалению таких огромных простат чреваты жизнеугрожающим кровотечением (еще бы, такое кровоснабжение).